Romanian Society of Surgery Magazine

Back to contents
Cotati articolul, cu note de la 1 la 5     

Factori de risc în evolutia malignã a tumorilor gastrointestinale stromale
S. Andrei, Adriana Andrei, A. Tonea, D. Andronesi, G. Becheanu, Mona Dumbravã, C. Pechianu, V. Herlea, I. Popescu (Chirurgia, 102 (6): 641-650)

Introducere
Tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) sunt o entitate patologicã relativ recent definitã. Acestea sunt cele mai frecvente tumori nonepiteliale digestive, facând parte din grupul tumorilor mezenchimale primitive ale tractului digestiv. (1) Multã vreme ele au fost clasificate ca leiomioame sau leiomiosarcoame având caracteristici histologice asemãnãtoare acestora, însã studiile imunohistochimice din anii '80 au demonstrat cã TGIS prezintã alte caracteristici de diferentiere, fiind un grup aparte, atât din punct de vedere histologic cât si din punct de vedere clinicoterapeutic. (2) Primii care au folosit termenul de tumori gastrointestinale stromale pentru a denumi acest grup de neoplasme nonepiteliale cu celule de tip fusiform sau epitelioid, cu grade diferite de diferentiere celularã (mioidã, neuralã sau mixtã) ce se dezvoltã la orice nivel al tractului digestiv, au fost Mazur si Clark în 1983. (3)
În ultimele douã decenii au fost aduse clarificãrile necesare încadrãrii nosologice a acestor tumori, descriindu-se principalele lor caracteristici clinico-biologice, histologice si evolutive. S-a stabilit astfel cã originea acestor tumori este celula interstitialã intestinalã Cajal (4), iar promotorul procesului oncologic ce duce la dezvoltarea lor este mutatia geneticã a oncogenei C-kit. (5) Acest fapt care are drept corespondent histopatologic pozitivitatea pentru CD 117 la testul imuno-histochimic, expresia receptorului membranar KIT/CD 117 fiind considerata markerul imunohistochimic al TGIS. (6)
O altã particularitate a acestui grup de neoplazii este cea evolutivã.
Desi s-a considerat de multã vreme cã tumorile gastro-intestinale stromale mici, descoperite de cele mai multe ori incidental, au o evolutie benignã, s-a demonstrat cã au un comportament imprevizibil, uneori cu metastazare tardivã, fiind astãzi stabilit cã nu existã TGIS benigne, fiind introdus conceptul de "risc pentru comportament malign". În conformitate cu acest concept tumorile stromale se împart în patru categorii: risc foarte scãzut, risc scãzut, risc intermediar si risc crescut pentru evolutie malignã. (6, 7, 8, 9)
Tratamentul cu vizã curativã este cel chirurgical, care este indicat ori de câte ori este posibil, inclusiv în cazul tumorilor local avansate, care permit o rezectie completã a tumorii, cât si în cazul metastazelor abordabile chirurgical. (10) În anul 2000 a fost introdus cu rezultate promitãtoare în tratamentul TGIS imatinibul (inhibitor de tyrozin kinaza), care a devenit în scurt timp tratamentul standard al TGIS metastatice sau inoperabile. (11)
În scopul unei cât mai adaptate atitudini terapeutice, atât în ceea ce priveste indicatia chirurgicalã cât si tratamentul cu inhibitori de tirozin kinazã, în raport cu posibilitatea de evolutie malignã, este importantã analiza factorilor care stratificã pe grupe de risc acesti pacienti.

Material si Metodã
Am luat în studiu pacientii diagnosticati cu tumori gastrointestinale stromale internati si tratati în Centrul de Chirurgie Generalã si Transplant Hepatic din Institutul Clinic Fundeni în perioada ianuarie 2002 iunie 2007.
Am efectuat un studiu retrospectiv nerandomizat în care au fost studiate caracteristicile epidemiologice (distributia pe grupe de vârstã si sexe), clinice si paraclinice (simptomatologie, localizare, extensie locoregionalã si la distantã, aspecte de diagnostic imagistic), histologice, (aspecte macro- si microscopice, imunohistochimice), evolutive (factori de prognostic) si de tratament pentru a evidentia elementele definitorii ale TGIS din lotul luat în studiu si pentru a pune în evidentã eventualele particularitãti ale acestora în raport cu datele din literatura medicalã disponibile în acest moment.

Rezultate
Lotul luat în studiu a inclus 79 pacienti cu TGIS internati si tratati în Centrul de Chirurgie Generalã si Transplant Hepatic din Institutul Clinic Fundeni în perioada ianuarie 2002 - iunie 2007.
Vârsta medie la momentul diagnosticului TGIS a fost în lotul studiat de 56,5 ani, cu diferente nesemnificative din punct de vedere al repartitiei pe sexe: 42 de pacienti de sex masculin (53,165%) cu vârsta medie la diagnostic de 56,3 ani si 37 paciente (46,835%) cu vârsta medie la diagnostic de 56,8 ani. (fig. 1)
În cecea ce priveste repartitia pacientilor pe durata luatã în studiu se remarcã o tendintã de crestere a numãrului de cazuri: în 2002 au fost diagnosticati si tratati 8 pacienti, în 2003 - 4 pacienti, în 2004 - 10 pacienti, în 2005 - 20 pacienti, în 2006 - 26 pacienti, iar în primele 6 luni ale anului în curs (2007) - 11 pacienti. (fig. 2)
Din totalitatea cazurilor studiate, 11 (13,92%) au fost descoperiri incidentale imagistice (5) sau intraoperatorii (6). Din cele 6 cazuri diagnosticate intraoperator, 4 au fost asociate altor neoplazii digestive (douã asociate cancerui de colon, unul cancerului esofagian respectiv unul cancerului gastric), si douã au fost asociate altor afectiuni intraabdominale (unul descoperit în timpul unei interventii pentru hernie gastricã transhiatalã si altul în timpul unei interventii pentru fibrom uterin.
În ceea ce priveste localizarea, reparitia TGIS a fost urmãtoarea:
- esofag 2 (2,53%),
- stomac 37 (46,83%),
- intestin subtire 29 (36,7%),
- duoden (Fig. 3) 9 (11,4%),
- jejun 12 (15,19%),
- ileon 8 (10,12%),
- colon 2 (2,53%),
- epiploon 1 (1,265%),
- peritoneu 2 (2,53%),
- mezenter 2 (2,53%),
- pancreas 2 (2,53%),
- splina 1 (1,265%),
- abdominal (neprecizat) 1 (1,265%).

Figura 1
Figura 2
Figura 3
Figura 4

Aproximativ 1/3 din cazuri (31,645%) adicã 25 pacienti au prezentat TGIS metastazate în momentul diagnosticului, iar 13,92% din cazuri (11 pacienti) au prezentat invazie locoregionalã neoplazicã. Din cei 25 pacienti care prezentau metastaze, 14 (56%) au avut localizare primitivã a tumorii la nivelul intestinului subtire, 4 (16%) la nivelul stomacului, 2 (8%) la nivelul pancreasului, 2 (8%) la nivelul mezenterului, 1 (4%) la nivelul splinei si 1 (4%) la nivel retroperitoneal. Toate cazurile au prezentat determinãri secundare multiple, fie într-un singur organ - fie simultan în mai multe organe. Localizarea metastazelor a fost în 6 cazuri multiorgan, cel mai adesea fiind afectate ficatul si peritoneul (5 cazuri).
În 11 cazuri, (44%) s-a constat prezenta metastazelor hepatice, si în 11 cazuri metastaze peritoneale (5 dintre pacienti prezentând simultan metastaze hepatice si peritoneale dupã cum am mentionat anterior). 3 pacienti au prezentat determinãri secundare mezenterice, doi au prezentat metastaze retroperitoneale, unul a fost diagnosticat cu metastaze pancreatice si unul cu metastazã pulmonarã. (Fig. 4)
Dintre cei 79 pacienti luati în studiu, 11 (13,92%) au avut boalã avansatã locoregional, cu invazie în organele vecine, 4 dintre acestia prezentând si metastaze la distantã, hepatice sau peritoneale. 7 pacienti cu boalã avansatã local au avut TGIS gastrice de mari dimensiuni invazive în colonul transvers (2 cazuri), în hilul splenic (2 cazuri), în pancreas (1 caz) (Fig. 5), în peritoneul bursei omentale (1 caz), si în diafragm si suprarenala stângã (1 caz) (Fig. 6). Un pacient s-a prezentat cu TGIS de cardie invazivã în mediastin esofag si retroperitoneu. Un alt caz a prezentat TGIS pancreaticã invazivã local, acest pacient având si determinãri secundare hepatice multiple. Un singur pacient dintre cei cu boala avansatã local a avut localizarea primitivã la nivel intesinal, prezentând TGIS jejunalã cu invazie ileocecalã si determinãri secundare peritoneale. Într-unul din cazurile studiate nu a fost posibilã stabilirea originii tumorii primitive, pacientul prezentând o tumorã intraperitonealã de mari dimensiuni cu afectare multi-organicã.
În ceea ce priveste simptomatologia pacientilor, sângerarea digestivã manifestã sau ocultã a fost principala manifestare clinicã (60,75% dintre pacienti), 30 (37,97%) pacienti prezentând hemoragie digestivã exteriorizatã ca hematemezã si/sau melenã, si 18 (22,78%) anemie secundarã sângerãrilor oculte. Un simptom frecvent întâlnit a fost durerea abdominalã, prezentã la aproape jumãtate dintre pacienti (34 pacienti), cu localizare diferitã în functie de sediul tumorii: 19 pacienti au prezentat durere epigastricã (localizarea tumorii fiind în 18 cazuri gastricã si într-un caz esofagianã inferioarã); ceilalti 15 pacienti au prezentat dureri abdominale difuze, nesistematizate, având localizarea tumoralã la nivelul intestinului (10 cazuri), pancreasului (2 cazuri), colonului (1 caz), splinei (1 caz) si mezentericã (1 caz).
Alte semne si simptome întâlnite au fost, în ordinea frecventei: scãderea ponderalã - 18 pacienti (22,78%), vãrsãturile - 13 pacienti (16,45%) - îndeosebi la cei cu localizãri gastrice ale TGIS, tumorã palpabilã abdominalã - 8 pacienti (10,12%), simptome ocluzive - 3 pacienti cu TGIS intestinalã si unul cu TGIS colonicã (5,06%), semne si simptome de perforatie intestinalã cu peritonitã acutã generalizatã prezentã la 3 pacienti (3,8%) - unul cu TGIS gastricã si 2 cu TGIS intestinalã. Unul dintre cei doi pacienti cu tumorã gastrointestinalã stromalã localizatã la nivelul esofagului s-a prezentat cu disfagie si dureri retrosternale. (tabel 1)

Figura 5
Figura 6
Figura 7A
Figura 7B

Investigatiile paraclinice utile în stabilirea diagnosticului pozitiv au fost: tomografia computerizatã (39 cazuri), endoscopia digestivã (33 cazuri - toate cu localizãri în tubul digestiv superior: 2 esofagiene, 24 gastrice si 7 duodenale). Ecografia abdominalã a pus diagnosticul imagistic de tumorã digestivã în 29 cazuri: 15 gastrice, 10 intestinale, si câte unul splenic, mezenteric, retroperitoneal respectiv intraabdominal cu apartenentã neprecizatã. Cele 2 cazuri de TGIS colonice au fost diagnosticate preoperator unul prin colonoscopie respectiv unul prin irigografie. La 7 cazuri s-a utilizat în protocolul investigational tranzitul baritat esogastric care a fost util pentru diagnosticul a 2 TGIS gastrice si a 5 TGIS de intestin subtire. Ecoendoscopia a fost utilizatã la 2 cazuri de TGIS gastrice iar examenul RM la 3 cazuri de TGIS intestinale. Asa cum am precizat anterior, 6 cazuri au fost diagnosticate intraoperator.
Din punct de vedere al aspectului macroscopic tumorile gastrointestinale stromale luate în studiu au fost de cele mai multe ori ulcerate (29 cazuri - 36,7%) (Fig. 7) sau cu degenerescentã chisticã/mixoidã si zone de necrozã (28 cazuri - 35,45%) - caracteristice tumorilor mari.
Arii hemoragice intratumorale au fost descrise în 14 cazuri (17,72%) si aspect friabil în 7 cazuri (8,86%). 16 dintre tumori (cele de mici dimensiuni) au fost încapsulate si cu consistentã elasticã.
Aspectul histopatologic a fost de proliferare tumoralã mezenchimalã cu celule fuziforme (Fig. 8) în 57 cazuri (72,15%), epitelioide (Fig. 9) în 10 cazuri (12,65%) (9 gastrice si unul intestinal) si mixt în 12 cazuri (15,20%).
Riscul de evolutie malignã a fost evaluat conform clasificãrii propuse de Fletcher si colaboratorii în 2004 luând în considerare dimensiunea tumorii si indexul mitotic. (Tabel 2)
Din cele 37 cazuri la care s-a efectuat imuno-histochimie, la 64,86% (24 pacienti), CD 117 a fost pozitiv (Fig. 10), iar la 33,14% (13 pacienti) CD a fost negativ în celulele tumorale. CD 34 este un marker pozitiv în cazul tumorilor bine vascularizate (factor de prognostic negativ), în studiul nostru fiind disponibil si decelat pozitiv la 2 pacienti inclusi în grupa de risc crescut dupã clasificarea Fletcher. (Fig. 11)
Tratamentul TGIS din studiul nostru a fost chirurgical cu intentie curativã în toate cazurile în care rezectia completã a tumorii a fost posibilã (62 cazuri - 78,48%). S-a efectuat ablatia tumorilor localizate, indiferent de sediul la nivelul tubului digestiv (46 pacienti - 58,22%), prin rezectii segmentare ale organelor implicate. Au fost efectuate de asemenea 8 interventii chirurgicale complexe pentru tumori gastrointestinale avansate locoregional: 2 ablatii de tumori gastrice cu invazie în colonul transvers si mezocolon la care s-au efectuat rezectii gastrice în bloc cu colonul transvers si mezocolonul, 2 ablatii de tumori ileale invazive în mezenter (rezectii ileale în bloc cu mezenterul invadat), 2 ablatii de tumori gastrice invazive în hilul splenic pentru care s-au efectuat rezectii gastrice în bloc cu splenectomie si evidare ganglionarã regionalã, o ablatie de tumorã gastricã invazivã în diafragm si suprarenala stângã pentru care s-a efectuat gastrectomie în bloc cu splenectomie, frenectomie stângã si suprarenalectomie stângã si ablatia unei tumori sigmoidiene cu invazie peritonealã adiacentã, pentru care s-a practicat rezectie rectosigmoidianã si excizia nodulilor peritoneali.
În cele 6 cazuri în care metastazele hepatice, chiar multiple, au fost abordabile chirurgical s-a efectuat rezectia tumorii primitive si a determinãrilor secundare hepatice (rezectii limitate sau hepatectomii reglate).
17 (21,52%) pacienti au prezentat tumori cu invazie largã intraabdominalã sau metastaze hepatice multiple în ambii lobi, care au fãcut imposibilã rezectia completã tumoralã, fiind practicate 13 rezectii paleative si 4 laparotomii diagnostice bioptice. Evolutia postoperatorie a fost în general favorabilã, înregistrându-se 3 decese postoperatorii prin complicatii cardiace (2 pacienti: infarct miocardic acut si stop cardiac în ziua 3 postoperator la un pacient de 80 ani respectiv tulburare majorã de ritm cu stop cardiorespirator în ziua a 5 a postoperator la o pacientã de 67 ani) sau cogulare intravascularã diseminatã cu insuficientã renalã acutã si deces în prima zi postoperator (la un pacient de 82 ani). Toti pacientii au fost luati în evidentã în serviciul oncologic pentru urmãrire si tratament de specialitate.

Figura 8
Figura 9
Figura 10
Figura 11

Discutii
Tumorile gastrointestinale stromale fiind recent definite ca entitate nosologicã, sunt încã destul de putin studiate si incomplet caracterizate. Abia în 1998 a fost identificat receptorul de suprafatã tirozinkinazic CD117 a cãrui expresie este markerul TGIS (5) si astfel aceste tumori au putut fi departajate cu certitudine din grupul neoplasmelor mezenchimale ale tubului digestiv. Studiile de biologie moleculara din ultimii ani au adus si clarificãrile necesare din punct de vedere oncogenetic, iar introducerea imatinib în tratamentul acestor tumori la începutul acestui mileniu a fost revolutionarã pentru cazurile inoperabile (11). Tratamentul standard pentru tumorile operabile rãmâne cel chirurgical (10). Având în vedere aceste premize, am încercat sã caracterizãm din punct de vedere epidemiologic, clinico-evolutiv si anatomopatologic TGIS internate în ultimii 5 ani în departamentul nostru. Studiile efectuate pânã în prezent în întreaga lume au stabilit ca vârstã medie a pacientilor la dignosticul TGIS este de circa 60 ani fãrã variatii semnificative din punct de vedere al repartitiei pe sexe, fapt evidentiat si de studiul nostru, în care vârsta medie a fost de 56,5 ani iar repartitia pe sexe M/F = 53,165 %/46,835 % (usoarã predominantã a sexului masculin nesemnificativã din punct de vedere statistic).
Dimensiunile TGIS pot sã varieze în limite mari, de la tumori mici (1-2 cm) descoperite incidental (12, 13) pânã la tumori de mari dimensiuni (30 cm) (8, 14, 15, 16) invazive locoregional. Dintre cazurile studiate de noi, cea mai micã dimensiune a avut-o o TGIS jejunalã descoperitã incidental, cu ocazia unei interventii pentru adenocarcinom colonic, care a mãsurat doar 0,6 cm în diametru, iar cea mai mare tumorã descrisã avea circa 40 cm în diametru si ocupã aproapeîntreaga cavitate peritonealã, apartenenta ei de organ fiind imposibil de stabilit deoarece la momentul diagnosticului invada mai multe organe intraabdominale.
Între cazurile studiate de noi au fost 11 descoperiri incidentale: 5 imagistice (ecografic sau computer tomografic) si 6 intraoperatorii, în cadrul unor interventii chirurgicale pentru alte afectiuni.
Asocierea cu alte afectiuni este descrisã în literatura de specialitate cu o frecventã destul de mare (pânã la 20%), dar în studiul nostru doar 4 pacienti au avut TGIS asociatã unui alt cancer digestiv: 2 asociate cancerului colonic, unul adenocarcinomului gastric si unul carcinomului epidermoid esofagian.
Se stie cã localizarea mai frecventã a TGIS este la nivelul stomacului (47-60%) urmatã în ordinea frecventei de intestinul subtire (30%), colon (5%), esofag (2%) si rareori în afara tractului digestiv (mezenter, oment, retroperitoneu) (1, 17, 18).
În studiul nostru aproape jumãtate din cazuri au fost TGIS gastrice (46,83%) si mai mult de o treime TGIS intestinale (36,7%). Câte douã cazuri (2,53%) au fost cu localizare esofagianã, respectiv colonicã, cu mentiunea cã dacã cele douã cazuri de TGIS colonice au fost tumori mari si simptomatice, cele 2 TGIS esofagiene au fost descoperiri intraoperatorii cu ocazia interventiei chirurgicale pentru carcinom epidermoid de esofag inferior, respectiv pentru hernie gastricã transhiatalã masivã cu hernierea întregului stomac în cavitatea toracicã. De asemenea este de mentionat cã 9 dintre cele 79 cazuri de TGIS studiate au avut localizãri intrabdominale dar în afara tractului gastrintesinal: câte 2 cazuri de TGIS mezenterice, peritoneale si pancreatice, si câte un caz de TGIS epilplooicã si splenicã, respectiv un caz la care apartenenta de organ nu a putut fi stabilitã.
În ceea ce priveste extensia bolii, datele din literatura sustin cã o treime din TGIS sunt local avansate la momentul diagnosticului, iar pânã la jumãtate din cazuri se prezintã cu metastaze (19). În studiul nostru 11 pacienti (13,92%) au prezentat boalã local avansatã prin invazie locoregionalã si circa o treime (31,65%) au prezentat metastaze la momentul diagnosticului.
La 7 dintre pacientii diagnosticati cu boalã avansatã local, TGIS au fost gastrice de mari dimensiuni, invazive în colonul transvers, hilul splenic, pancreas, peritoneul bursei omentale, diafragm si suprarenala stânga, însã este de mentionat cã în toate aceste cazuri a fost posibilã rezectia completã a tumorii prin interventii chirurgicale complexe, ce asociau rezectiei gastrice si excizia celorlalte organe implicate (partialã sau totalã).
Celelalte 4 cazuri local avansate nu au avut solutie chirurgicalã, interventiiile efectuate fiind doar diagnostice (biopsii din tumorã) sau paleative (rezectii limitate), douã dintre aceste cazuri prezentând determinãri secundare la distantã (metastaze hepatice într-un caz si peritoneale în cel de-al doilea). Dacã majoritatea cazurilor avansate local au avut localizare primitivã gastricã, mai mult de jumãtate (14 din 25 pacienti - 56%) din cazurile cu metastaze au avut localizare primitivã a tumorii la nivelul intestinului subtire, doar 4 pacienti cu determinãri secundare având TGIS gastrice.
Asadar TGIS gastrice, chiar si cele de mari dimensiuni, au avut mai frecvent evolutie locoregionalã decât metastazare, permitând o interventie chirurgicalã radicalã, în timp ce TGIS intestinale au avut mai frecvent evolutie agresivã prin metastazare la distantã. Existã mai multe studii internationale care sustin aceastã constatare (14, 19, 20, 21, 22), acest fapt fiind imporat deoarece studiile au arãtat cã pacientii cu boalã local avansatã la care s-a efectuat o rezectie completã au avut o supravietuire la distantã similarã cu cei cu boalã localizatã.
TGIS localizate în afara tractului gastrointestinal - adicã cele pancreatice, mezenterice, cea splenicã si cea retroperitonealã au fost încã din momentul diagnosticului metastazate.
Aceste date sunt concordante cu cele din literatura de specialitate, mai multe studii internationale sustinând cã TGIS cu localizare gastricã au un prognostic mai bun decât cele cu localizare în intestinul subtire (14, 19, 20, 21, 22).
Marea majoritate a cazurilor studiate de noi (cu 2 exceptii care au prezentat: unul metastazã hepaticã unicã si altul o metastazã pulmonarã) au prezentat determinãri secundare multiple, fie într-un singur organ fie simultan în mai multe organe. Dintre acestia câte 6 pacienti au prezentat metastaze hepatice respectiv peritoneale multiple, 5 pacienti au fost diagnosticati cu metastaze hepatice si peritoneale simultan, 3 pacienti au avut determinãri secundare mezenterice, doi cu metastaze în grãsimea retroperitoneala si unul cu metastaze pancreatice.
Asa cum se precizeazã în toate materialele referitoare la TGIS, aceste tumori nu prezintã metastazare în ganglionii locoregionali (7, 10, 23), fapt relevat si de studiul nostru, în care metastaze ganglionare au fost descrise doar la 2 pacienti, însã ganglionii implicati nu au fost cei adiacenti primitive, ci situati la distantã, în contextul prezentei metastazelor multiple la acesti pacienti.
În douã dintre cazurile studiate de noi (unul cu TGIS gastricã si unul cu TGIS jejunalã) s-a diagnosticat peritonitã prin perforatie în marea cavitate peritonealã, fapt care determinã un prognostic mai prost în ciuda rezectiei complet efectuate, stiut fiind cã necroza - ruptura tumorii sunt factori negativi de prognostic din cauza însãmântãrii peritoneale a celulelor tumorale.(17)
În literatura de specialitate, frecventa asocierii cu alte neoplazii este mare: cca 20% din cazuri. În studiul nostru doar 4 dintre cazuri (5%) au fost asociate altor neoplazii digestive (2 cancerului colonic, unul adenocarcinomului gastric si unul carcinomului esofagian), TGIS fiind în aceste cazuri descoperiri incidentale intraoperatorii. Rezectia concomitentã a ambelor tumori a fost efectuatã în ambele cazuri. Leziuni tumorale benigne concomitente au mai fost descrise în 6 cazuri: 3 pacienti au prezentat hemangioame hepatice, unul a fost diagnosticat cu un polip colonic, unul cu o tumorã benignã renalã (chistadenom seros), si la o pacientã s-a intervenit chirurgical pentru fibrom uterin, dar intraoperator s-a diagnosticat si TGIS extinsã intraperitoneal.
Principalele manifestãri clinice ale TGIS sunt hemoragia digestivã si anemia (19), însã simptomele variazã în functie de localizarea tumorii. Manifestarea cea mai frecventã în TGIS esofagiene este disfagia (24). Una dintre cele douã TGIS cu localizare esofagianã diagnosticate în clinica noastrã a fost o descoperire incidentalã, cealaltã prezentând tablou clinic de obstructie esofagianã cu disfagie, dureri retrosternale si epigastrice. TGIS gastrice se prezintã cu HDS în 40-65 % din cazuri, dureri epigastrice, scãdere ponderalã, satietate precoce, greatã sau vãrsãturi (14, 17, 19). Sângerarea digestivã manifestã sau ocultã a fost prezentã la mai mult de jumãtate dintre pacientii luati în studiu (48 cazuri): 30 dintre acestia (38%) au prezentat hemoragie digestivã exteriorizatã ca hematemezã si/sau melenã, iar 18 (22,78%) anemie secundara sângerãrilor oculte.
Alt simptom frecvent întâlnit a fost durerea abdominalã prezentã la 34 pacienti (43%), cu localizare diferitã în functie de sediul tumorii: 19 pacienti au prezentat epigastralgii (localizarea tumorii fiind în 18 cazuri gastricã si într-unul esofagianã inferioarã); ceilalti 15 pacienti au acuzat dureri abdominale difuze, nesistematizate, localizarea tumorii find intestinalã, pancreaticã, colonicã, splenicã sau mezentericã.
TGIS intestinale prezintã de obicei o simptomatologie necaracteristicã, în care predominã durerea abdominalã sau anemia, fapt ce îngreuneazã diagnosticul, si mai rar ocluzie intestinalã sau perforatie cu peritonitã (18). Doi dintre pacientii studiati de noi au prezentat tabloul clinic al peritonitei prin perforatie în cavitatea peritonealã: unul cu localizare gastricã (fapt mai neobisnuit) si unul cu localizare intestinalã.
Relativ frecvent întâlnite în cazurile analizate de noi au fost scãderea ponderalã (prezentã la 18 pacienti - 24,78%), vãrsãturile (perezente la 13 pacienti - 16,45%, îndeosebi la cei cu localizãri gastrice), si tumorã abdominalã palpabilã (prezentã în 8 cazuri - 10,12%).
Este cunoscut faptul cã nu exitã analize bichimice specifice care sã punã diagnosticul de TGIS si nici markeri tumorali care sã aibã valoare diagnosticã sau prognosticã (17), astfel încât metodele de diagnostic paraclinic sunt cele imagistice, diferite în functie de localizarea si extensia bolii. Ultimul consens privind managementul TGIS (aprilie 2004) recomandã ca investigatie imagisticã de electie pentru pacientii cu mase tumorale abdominale sau cu TGIS deja demonstratã examenul computer tomografic, atât pentru diagnostic si stadializare, cât si pentru urmãrire postoperatorie (10, 25, 26). Aceastã metodã imagisticã a fost cea mai frecvent utilizatã si în studiul nostru (în jumãtate din cazuri, cu localizãri diverse).
Pentru TGIS gastrice si esofagiene s-a utilizat endoscopia digestivã superioarã, care a diagnosticat tumora în 33 cazuri, cu mentiunea cã au existat si cazuri în care TGIS au avut dezvoltare strict intramuralã sau cu extensie perifericã, la care examenul tomografic a fost diagnostic.
Ecografia abdominalã este consideratã a avea o sensibilitate si specificitate relativ reduse în TGIS, dar fiind o metodã accesibilã, neinvazivã si comodã, a fost utilizatã relativ frecvent în cazurile studiate de noi, si a pus diagnosticul imagistic de tumorã abdominalã în 29 cazuri: 15 gastrice, 10 intestinale, unul splenic, unul mezenteric, unul retroperitoneal si unul intraabdominal neprecizat. Uneori ea a fost completatã cu tomografia computerizatã abdominalã, în 2 cazuri cu ecoendoscopie pentru TGIS gastrice si în 3 situatii cu IRM pentru TGIS intestinale.
TGIS colonice au fost rare în studiul nostru - doar 2 cazuri, diagnosticate unul colonoscopic si unul irigografic.
Indiferent de localizare, diagnosticul imagistic nu este suficient, pentru a pune diagnosticul de GIST fiind necesare biopsii cu examen histopatologic si imunohistochimic.
În studiul nostru toate cazurile au avut confirmare histologicã, însã o parte dintre ele (cele din anul 2006-2007) au avut si examen imunohistochimic, care nu a fost disponibil în centrul nostru anterior acestei date.
Descrierea macroscopicã specificã TGIS este aceea de tumorã solitarã ce se dezvoltã exofitic din musculatura tractului gastrointestinal, neîncapsulatã si friabilã, frecvent ulceratã (14, 24, 26, 27), aspect întâlnit si în majoritatea cazurilor noastre, care au fost ulcerate (29 cazuri), sau friabile (7 cazuri), cu degenerescentã chisticã sau mixoidã si zone de necrozã intratumoralã (28 cazuri) si cu arii hemoragice intratumorale (în 14 cazuri).
Tumorile de mici dimensiuni au mucoasa de acoperire integrã, fapt confirmat si de noi: 16 TGIS au fost descrise ca fiind încapsulate si cu consistentã elasticã, toate având dimensiuni de 2-3 cm.
În ceea ce priveste tipul celular, aspectul histopatologic în studiul nostru a fost similar celui descris în literatura de specialitate (1, 8, 10, 13, 14, 17, 19): 72,15% (57 pacienti) fusiform, 12,65% (10 pacienti) epitelioid si 15,20% (12 pacienti) din cazuri tipul mixt. De mentionat cã tipul epitelioid a fost întâlnit la 9 cazuri de TGIS cu localizare gastricã si doar într-un caz cu localizare intestinalã, tumorile cu acest subtip histologic având o evolutie mai putin severã, fapt mentionat si în alte studii (28).
Imunohistochimia a fost posibilã tehnic în centrul nostru doar din 2006, fiind efectuatã la 37 de TGIS cu rezultate aparent discordante fatã de cele din literatura de specialitate, doar 64,86% din cazuri fiind CD 117 pozitive, fatã de procentul de 95% din majoritatea studiilor, însã numãrul prea mic de pacienti investigati de noi face imposibilã o comparatie statisticã.
Evolutia TGIS este imprevizibilã. Studiile efectuate pânã în prezent au demonstrat cã si tumorile de mici dimensiuni pot metastaza sau recidiva. Ultimul consens asupra TGIS a propus o clasificare bazatã pe 2 factori cu valoare prognosticã mare: dimensiunea tumorii si indexul mitotic, împãrtind TGIS în 4 categorii de risc pentru evolutia malignã (potential de metastazare si recidivã): risc foarte scãzut, scãzut, intermediar si înalt de evolutie malignã (6, 7, 8). Aceastã clasficare a fost utilizatã si pentru stratificarea TGIS din studiul nostru. Aproape jumãtate din cazurile studiate de noi s-au încadrat în grupul de risc înalt de evolutie malignã, în grupul cu risc foarte scãzut fiind încadrati doar 6 pacienti (7,6%).
Alti factori prognostici citati în literatura de specialitate au fost de asemenea studiati de noi: localizarea tumoralã - TGIS gastric, chiar si cele de mari dimensiuni sau avansate local au avut solutie chirurgicalã radicalã (doar 4 din cele 37 de TGIS gastrice fiind metastazante), în timp ce jumãtate din TGIS intestinale au fost metastazate la momentul diagonsticului, date concordante cu alte studii publicate în literaturã (14, 19, 20, 21, 22).
Necroza tumoralã si hemoragia, considerate factori de prognostic negativ din cauza riscului de diseminare a celulelor tumorale (17), au fost elemente prezente la mai mult de jumãtate din cazuri, si anume la cele de dimensiuni mari, care implicã si o clasifiacre în categoriile de risc mai crescut pentru evolutia malignã.
Tumorile cu aspect histopatologic epitelioid studiate de noi au avut o evolutie mai bunã decât celelalte subtipuri de TGIS, fapt confirmat si în alte studii (28), iar rezectia tumoralã completã - factor important de prognostic pozitiv - a fost posibilã la majoritatea pacientilor din lotul studiat de noi (78,48%).
Deoarece studiile de biologie molecularã nu ne-au fost accesibile, alti factori importanti de prognostic, cum ar fi tipul si localizarea mutatiilor la nivelul oncogenei KIT (9, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39) sau supraexpresia unor gene implicate în evolutia malignã a GIST (40) nu au putut fi evaluati pe lotul nostru de pacienti.
Din punct de vedere al tratamentului, în clinica noastrã s-a efectuat tratamentul chirurgical al TGIS, cu un indice de rezecabilitate de aproape 80%, toti pacientii fiind însã îndrumati în continuare în serviciul oncologic pentru urmarire si/sau tratament de specialitate.

Concluzii
TGIS rãmân o provocare pentru corpul medical, atât din punct de vedere al diagnosticului, cât si din punct de vedere al stabilirii conduitei corecte de tratament. Stratificarea riscului de evolutie malignã este un factor cheie în managementul acestor pacienti.
Cei mai importanti factori de risc sunt dimensiunea tumorii si indexul mitotic, toate TGIS local avansate sau metastazante din studiul nostru fiind încadrate conform clasificãrii propuse de Fletcher si colaboratorii în 2004 în grupul cu risc înalt de evolutie malignã. Localizarea gastricã si tipul histologic epitelioid sunt factori de prognostic pozitiv, aceste TGIS având o evolutie mai putin agresivã decât cele cu alte localizãri sau de tip fusiform.
Asocierea TGIS cu alte neoplazii a fost în lotul nostru nesemnificativã, doar 5% din pacienti au prezentat concomitent tumori maligne digestive, si 7,6% tumori benigne intraabdominale.
Din punct de vedere al stadializãrii TGIS din studiul nostru au fost surprinse în stadii evolutive avansate în procente mai mici decât cele mentionate în alte studii de specialitate: 31,65% au fost metastazate si 13,92% au fost local avansate. Drept consecintã rata de rezecabilitate completã a TGIS în lotul studiat de noi a fost mare (cca 80% din cazuri), ceea ce implicã un prognostic mai bun pentru evolutia ulterioarã a acestor pacienti.
Totusi TGIS au un comportament malign imprezibil, astfel cã toti pacientii trebuie atent monitorizati în serviciul oncologic.

Bibliografie
1. Guillou, L. - Mesenchimal tumors of the gastrointestinal tract - a practical approach to diagnosis. Pathology of the Digestive System - A Euro-American Course. Geneva, Switzerland, June 16-18 2005, pag. 110-116.
2. Franquemont, D.W. - Differentiation and risk assessment of gastrointestinal stromal tumors. Am. J. Clin. Pathol., 1995, 103:41.
3. Mazur, M.T., Clark, H.B. - Gastric stromal tumors: Reappraisal of histogenesis. Am. J. Surg. Pathol., 1983, 7:507.
4. Kindblom, L.G., Remotti, H.E., Aldenborg, F., Meis-Kindblom J.M. - Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT). Gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am. J. Pathol., 1998, 152:1259.
5. Check, W. - GI stromal tumors "a model for what's coming". CAP today 2004, www.gistsupport.org.
6. Fletcher, C.D., Berman, J.J., Corless, C., Gorstein, F., Lasota, J., Longley, B.J., Miettinen, M., O'Leary, T.J., Remotti, H., Rubin, B.P., Shmookler, B., Sobin, L.H., Weiss, S.W. - Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus aproach. Intl. J. Surg. Pathol., 2002, 10:81.
7. Crosby, J.A., Catton, C.N., Davis, A., Couture, J., O'Sullivan, B., Kandel, R., Swallow, C.J. - Malignant Gastrointestinal Stomal Tumors of the Small Intestine: A Review of 50 Cases From a Prospective Database. Annals of Surgical Oncology, 2001, 8:50.
8. Corless, C.L., Fletcher, J.A., Heinrich, M.C. - Biology of Gastrointestinal Stromal Tumors. J. Clin. Oncol., 2004, 22:3813.
9. Ernst, S. L., Hubbs, A.E., Przygodzki, R.M., Emory, T.S., Sobin, L.H., O'Leary, T.J. - KIT mutation portends poor prognosis in gastrointestinal stromal/smooth muscle tumors. Lab. Investig., 1998, 78:1633.
10. Blay, J.Y., Bonvalot, S., Casali, P., Choi, H., Debiec-Richter, M., Dei Tos, A.J., Emile, J.P, Gronchi, A., Hogendoom, P.G.W., Joensuu, H., Le Cesne, A., Mac Clure, J., Maurel, J., Nupponen, N., Ray-Coquard, I., Reichard, P., Sciot, R., Stroombants, S., van Glabbeke, M., van Oosterom, A., Demetri, G.D. - Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors Report of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004, under the auspices of ESMO. Annals of Oncology, 2005, 16:566.
11. Demetri, G.D., von Mehren, M., Blanke, C.D., Van den Abbeele, A.D., Eisenberg, B., Roberts, P.J., Heinrich, M.C., Tuveson, D.A., Singer, S., Janicek, M., Fletcher, J.A., Silverman, S.G., Silberman, S.L., Capdeville, R., Kiese, B., Peng, B., Dimitrijevic, S., Druker, B.J., Corless, C., Fletcher, C.D., Joensuu, H. - Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastro-intestinal stromal tumors. N. Engl. J. Med., 2002, 347: 472.
12. Corless, C.L., McGreevey, L., Hailey, A. - KIT mutations are common in the incidental gastrointestinal stromal tumors one centimeter or less in size. Am. J. Pathol. 2002, 160:1567.
13. Crisan, D., Olinici, C.D. - Tumorile stromale gastro-intestinale - principii de diagnostic si tratament. Rad&Oncol. Med. 2003, 4:213.
14. D'Amato, G., Steinert, D.M., McAuliffe, J.C., Trent, J.C. - Update on the Biology and Therapy of Gastrointestinal Stromal Tumors. Cancer Control., 2005, 12:44.
15. Clary, M., DeMatteo, R.P., Lewis, J.J., Leung, D., Brennan, M.F. - Gastrointestinal stromal tumors and leiomyosarcoma of the abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison. Ann. Surg. Oncol., 2001, 8:290.
16. Kindblom, L.G., Meis-Kindblom, J.M., Bumming, P. - Incidence, prevalence, phenotype and biologic spectrum of gastrointestinal stromal cell tumors (GIST): a population-based study of 600 cases. Ann. Oncol., 2002, 13:157.
17. Avital, S., Choti, M., Niederman, T., Rosin, D., Rosenthal, R.J. - Gastric Stromal Tumors. e-medicine 2004 november 18
18. DeMatteo, R.P. - The GIST of Targeted Cancer Therapy: A Tumor (Gastrointestinal Stromal Tumor), a Mutated Gene (c-kit), and a Molecular Inhibitor (STI571). Annals of Surgical Oncology 2002, 9:831.
19. Miron, L., Marinca, M., Clement, D. - Tumorile gastro-intestinale stromale - date actuale. Jurnalul de Chirurgie Iasi, 2006, 2:156.
20. Miettinen, M., Lasota, J. - Gastrointestinal stromal tumors - definition, clinical, histological, immunohistochemical and molecular genetic features and diferential diagnosis. Virchows. Arch., 2001, 438:1.
21. Emory, T.S., Sobin, L.H., Lukes, L., Lee, D.H., O'Leary, T.J. - Prognosis of gastrointestinal smooth-muscle (stromal) tumors: dependence on anatomic site. Am. J. Surg. Pathol., 1999, 23:82.
22. Miettinen, M., el-Rifai,W., Sobin, L., Lasota, J. - Evaluation of malignancy and prognosis of gastrointestinal stromal tumors: a review. Hum. Pthol., 2002, 33:478.
23. Irving, J.A., Lerwill, M., Young, R. - Gastrointestinal stromal tumors metastatic to the ovary: a report of five cases. American Journal of Surgical Pathology, 2005, 29:920.
24. Demetri, G.D. - Gastrointestinal stromal tumors. In "DeVita, Cancer: principles and practice oncology", 7th Edition, sub redactia VT Jr., editura Lippincott, Williams & Wilkins, (Philadelphia), 2005, pag. 1050-1060.
25. Labianca, R., Taino, R., Messina, C. - An overview on management of gastro-intestinal stromal tumors (GIST). In "Proceeding Book of 15th International Congress on anti-cancer treatment", Paris, 2004, pag. 65-69.
26. Kamel, RI., Elliot, F.K., Fishman, E.K. - Imaging of gastrointestinal stromal tumor. In "Oncology: an evidence based aproach", sub redactia Chang A.E., editura Springer Science (New York), 2006:413.
27. de Silva, C.M., Reid, R. - Gastrointestinal stromal tumors (GIST): C-kit mutations, CD117 expresion, differential diagnosis and targeted cancer therapy with Imatinib. Pathol. Oncol. Res., 2003, 9:13.
28. Trupiano, J.K., Stewart, R.E., Misich, C., Appelman, H.D., Goldblum, J.R. - Gastric stromal tumors: a clinico-pathologic study of 77 cases with correlation of features with nonaggressive and aggressive clinical behaviors. Am. J. Surg. Pathol., 2002, 26:705.
29. Taniguchi, M., Nishida, T., Hirota, S., Isozaki, K., Ito, T., Nomura, T., Matsuda, H., Kitamura, Y. - Effect of c-kit Mutation on Prognosis of Gastrointestinal Stromal Tumors. Cancer Research, 1999, 59:4297.
30. Besmer, P. - Kit-ligand-stem cell factor. Colony-stimulating factors. Molecular and Cell Biology. Editia a 2 a, editura Marcel Dekker (New York), 1997.
31. Frost, M.J., Ferrao, P.T., Hughes, T.P., Ashman, L.K. - Juxtamembrane Mutant V560G Kit Is More Sensitive to Imatinib (STI571) Compared with Wild-Type c-Kit Whereas the Kinase Domain Mutant D816V Kit Is Resistant. Molecular Cancer Therapeutics, 2002, 1:1115.
32. Lasota, J., Jasinski, M., Sarlomo-Rikala, M., Miettinen, M. - Mutations in exon 11 of c-Kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumors and do not occur in leiomyomas or leiomyo-sarcomas. Am. J. Pathol., 1999, 154:53.
33. Antonescu, C.R., Sommer, G., Sarran, L., Tschernyavsky, J., Riedel, E., Woodruff, J.M., Robson, M., Maki, R., Brennan, M.F., Ladanyi, M., DeMatteo, R.P., Besmer , P. - Association of KIT Exon 9 Mutations with Nongastric Primary Site and Aggressive Behavior: KIT Mutation Analysis and Clinical Correlates of 120 Gastrointestinal Stromal Tumors. Clinical Cancer Research, 2003, 9:3329.
34. Lasota, J., Wosniak, A., Sarlomo-Rikala, M., Rys, J., Kordek, R., Nassar, A., Sobin, L.H., Miettinen, M. - Mutations in exons 9 and 13 of KIT gene are rare events in gastrointestinal stromal tumors. Am. J. Pathol., 2000, 157:1091.
35. Sakurai, S., Oguni, S., Hironaka, M., Fukayama, M., Morinaga, S., Saito, K. - Mutations in c-kit exons 9 and 13 in gastrointestinal stromal tumors among Japanese. Jpn. J. Cancer Res, 2001, 92:494.
36. Heinrich, M.C., Corless, C.L., Demetri G.D., Blanke, C.D., von Mehren, M., Joensuu, H., McGreevey, L.S., Chen, C.J., Van den Abbeele, A.D., Druker, B.J., Kiese, B., Eisenberg, B., Roberts, P.J., Singer, S., Fletcher, C.D.M., Silberman, S., Dimitrijevic, S., Fletcher, J.A. - Kinase mutation and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J. Clin. Oncol., 2003, 21:4342.
37. Hirota, S., Ohashi, A, Nishida, T., Isozaki, K., Kinoshita, K., Shinomura, Y., Kitamura, Y. - Gain-of-function mutation of platelet- derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterology, 2003, 125:660.
38. Pasalega, M., Mesinã, C., Vîlcea, D., Cheie, Mihaela, Vasile, I. - Tumora stromalã gastro-intestinalã (GIST) cu localizare jejunalã, sursã rarã de hemoragie digestivã. Consideratii pe marginea a douã cazuri. Chirurgia (Bucur.), 2005, 100:385.
39. Bãdulescu, Adriana, Bãdulescu, F., Constantinoiu, S., Popescu, Carmen, Schenker, M. - Tumorile gastrointestinale stromale (GIST) - un nou concept diagnostic si terapeutic. Chirurgia (Bucur.), 2006, 101:87.
40. Koon, N., Schneider-Stock, R., Srlomo-Rikala, M., Smolkin, M., Petroni, G., Zaika, A., Boltze, C., Meyer, F., Andersson, L., Knuutila, S., Miettiein, M., el-Rifai, W. - Molecular targets for tumour progression in gastrointestinal stromal tumours. Gut, 2004, 53:235.


Back to contents

Email
Parola
Remember Me
 
Instructiuni pentru versiunea in limba romana.
Versiunea in limba romana poate fi vizualizata doar de Membrii SRC.
Daca nu sunteti membru SRC va puteti inscrie aici
Email
 
Un email va fi trimis catre adresa de email indicata.
(va rugam verificati si in folderul spam)
Recuperare parola - daca nu aveti parola sau ati uitat-o dati click aici. << Inapoi la Login
© CPH 2019