Romanian Society of Surgery Magazine

Back to contents
Cotati articolul, cu note de la 1 la 5     

Cistoscopia în luminã albastrã cu fluorescentã indusã de Hexvix - o nouã perspectivã în diagnosticul tumorilor vezicale superficiale
B. Geavlete, R. Multescu, D. Georgescu, P. Geavlete (Chirurgia, 103 (5): 559-564)
Introducere
Cancerul vezical reprezintã o afectiune malignã comunã, care se distinge printr-o ratã de recurentã foarte ridicatã. În ciuda faptului cã cistoscopia standard în luminã albã (white light cystoscopy - WLC) constituie încã "gold-standard"-ul în ceea ce priveste tumorile vezicale superficiale (1), leziunile uroteliale papilare de mici dimensiuni (Ta, T1) sau cele "plate" (carcinoma in situ - CIS) pot fi omise cu usurintã, conducând la o crestere semnificativã a ratei de recurentã (2).
Astfel, în cadrul încercãrilor de a descoperi o metodã diagnosticã mai sensibilã, diagnosticul fotodinamic (photo-dynamic diagnosis - PDD) a apãrut ca o solutie promitãtoare. Acidul aminolevulinic (aminolevulinic acid - ALA) s-a numãrat printre primele produse folosite pentru PDD, însã numai dupã introducerea esterului sãu îmbunãtãtit, hexyl aminolevulinatul (HAL - Hexvix), s-a obtinut consacrarea metodei si aplicarea ei în uzul clinic curent.
Ghidul EAU (European Association of Urology Guidelines) statueazã faptul cã cistoscopia cu fluorescentã (blue light cystoscopy - BLC), efectuatã în luminã albastrã si folosind un foto-sensibilizant pe bazã de porfirinã, poate ajuta la identificarea unor zone suspecte, altfel greu detectabile în luminã normalã (1).
În tara noastrã, cistoscopia cu fluorescentã bazatã pe Hexvix a fost introdusã ca si premierã nationalã în Departamentul de Urologie al Spitalului Clinic de Urgentã "Sfântul Ioan", Bucuresti, în decembrie 2007.

Material si Metodã
În perioada decembrie 2007 - februarie 2008, în clinica noastrã au fost investigate 25 de cazuri consecutive (17 bãrbati si 8 femei), cu vârsta medie de 67 de ani (între 36 si 79 de ani), prezentând hematurie totalã si citologie urinarã pozitivã.
În toate cazurile s-a aplicat un protocol standard de investi-gatii ce a inclus: examen clinic general si local, analize uzuale de sânge, sumar de urinã, uroculturã, citologie urinarã, echografie abdominalã si urografie intravenoasã (UIV), selectându-se cazurile fãrã vreo evidentã imagisticã a unei afectiuni a tractului urinar superior.
Instilatia intravezicalã cu Hexvix (100 mg substantã activã dizolvatã în 50 ml solutie de fosfati-tampon, de concentratie molarã 8 mmol) s-a efectuat folosind un cateter uretro-vezical de 14 Ch, dupã golirea vezicii, cu cel putin o orã înainte de cistoscopie.
Echipamentul necesar în vederea efectuãrii BLC a fost reprezentat de o sursã endoscopicã de luminã de înaltã putere, având integrat un filtru de excitatie (380-450 nm) ce lasã sã treacã în principal lumina albastrã (sistem Storz D-light-C), un cablu special de luminã, o camerã video endoscopicã de înaltã sensibilitate, având ca optiune un "modul de fluorescentã", o pedalã ce permite trecerea de la luminã albã la cea albastrã si invers, un monitor color standard, si un cistoscop rigid Storz, cu un filtru integrat în obiectiv.
Interventiile s-au efectuat sub anestezie rahidianã, si au debutat prin spãlarea repetatã a vezicii urinare cu lichid de irigatie, în scopul de a evacua integral solutia Hexvix, si de a evita în acest fel fluorescenta excesivã a continutului vezical.
În prima etapã s-a practicat WLC, cu obtinerea consecutivã a unei hãrti a vezicii urinare incluzând toate leziunile suspecte identificate, si BLC, cu alcãtuirea unei noi hãrti a vezicii, în care sunt marcate toate leziunile fluorescente distincte (fig. 1).
S-a efectuat rezectia transuretralã a leziunilor suspecte (TURV), urmatã de analiza specimenelor si definirea unei harti vezicale "anatomopatologice", ce a fost comparatã cu cele douã hãrti precedente, pentru determinarea acuratetii fiecãrei metode diagnostice.
Postoperator (în primele 6 ore), tuturor pacientilor rezecati li s-a administrat o instilatie intravezicalã unicã imediatã cu mitomicinã C, urmatã dupã 4 sãptãmâni în cazurile de TVS de 8 instilatii sãptãmânale cu BCG (bacilul Calmette-Guerin). La 6 sãptãmâni de la ultima instilatie intravezicalã s-a efectuat WLC si BLC, succedate eventual de re-TURV pentru tumorile reziduale sau recidivele descoperite.
Rezultatele au fost comparate cu un lot martor, continând acelasi numãr de pacienti diagnosticati cu TVS, la care s-a aplicat initial exclusiv WLC, urmatã de TURV pentru toate leziunile identificate, acelasi tratament instilational postoperator si acelasi protocol de urmãrire (WLC, BLC si eventual re-TURV), ca si pentru lotul de studiu.
De asemenea, a fost comparatã rata de recurentã pentru cele douã loturi, si implicit acuratetea metodelor initiale de diagnostic (WLC, respectiv WLC asociatã cu BLC).
Figura 1A
Figura 1B
Figura 2A
Figura 2B

Rezultate
În functie de rezultatele cistoscopice si anatomopatologice s-au descris 4 grupuri de pacienti.
Grupul I a inclus cazurile cu hãrti vezicale identice în urma WLC si BLC, si confirmate integral de examenul AP. Acest grup a continut 11 cazuri (44%) în care s-au identificat 23 de tumori prin ambele metode diagnostice (3 CIS, 11 pTa, 8 pT1 si 1 pT2).
Grupul II a inclus cazurile diagnosticate cu cancer vezical prin ambele tipuri de cistoscopie, dar în care BLC a identificat cel putin o tumorã vezicalã suplimentarã. Acesta a fost constituit din 10 pacienti (40%), la care WLC a descris 15 tumori, dintre care 14 au fost confirmate ca si maligne de examenul AP (2 CIS, 5 pTa, 6 pT1 si 1 pT2), iar BLC a descoperit 15 leziuni suplimentare (fig. 2), 11 dintre ele fiind confirmate AP (5 CIS si 6 pTa). Cu exceptia a 2 leziuni maligne (un CIS si o tumorã pTa) care nu au prezentat fluorescentã, toate tumorile descoperite prin WLC au fost confirmate si de BLC.
Grupul III a fost constituit din 3 cazuri (12%), în care WLC nu a identificat leziuni tumorale, iar BLC a descoperit 8 leziuni suspecte, 6 dintre ele fiind confirmate AP (4 CIS si 2 pTa).
Grupul IV a inclus un caz (4%) în care WLC a evidentiat 2 leziuni aparent maligne, plate, fãrã fluorescentã (infirmate de BLC) (fig. 3), si infirmate AP (pT0).
Sumarizând aceste date, un numãr total de 54 de tumori (14 CIS, 24 pTa, 14 pT1 si 2 pT2) au fost confirmate ca si maligne de examenul AP în 24 de cazuri (96%).
Acuratetea WLC a fost de 68,5%, 37 dintre cele 54 de tumori existente fiind corect diagnosticate (5 CIS, 16 pTa, 14 pT1 si 2 pT2). Rata de rezultate fals-pozitive pentru aceastã metodã a fost de 7,5%, 3 dintre cele 40 de leziuni suspecte rezecate dovedindu-se benigne.
BLC a avut o acuratete de 96,3%, evidentiind corect 52 dintre cele 54 de tumori confirmate de examenul AP (13 CIS, 23 pTa, 14 pT1 si 2 pT2). Fatã de WLC, BLC a identificat 17 tumori suplimentare (9 CIS si 8 pTa). Rata de rezultate fals-pozitive a BLC a fost de 10,3% (malignitatea a 6 leziuni fluorescente a fost infirmata AP).
În ceea ce priveste urmãrirea, ambii pacienti cu tumori pT2 (care au suferit cistectomie radicalã), precum si cel fãrã leziuni maligne confirmate AP (pT0 - grupul IV) au fost exclusi din lotul de studiu.
La cei 22 de pacienti rãmasi, dupã WLC si BLC de control, precum si re-TURV al leziunilor suspecte (efectuate la 18 sãptãmâni) a fost identificat un caz de recurentã, cu o leziune CIS confirmatã AP.
Grupul de control a fost constituit din 22 de cazuri consecutive de tumori vezicale superficiale diagnosticate prin WLC si tratate prin TURV, la care s-a aplicat acelasi protocol postoperator de urmãrire si de instilatii intravezicale ca si pentru lotul de studiu. În acest grup s-au diagnosticat 5 cazuri de recurentã (6 tumori confirmate AP, dintre care 3 pTa si 3 CIS). Astfel, rata de recurentã tumoralã a fost redusã pentru lotul de studiu, respectiv 4,5%, si semnificativ mai ridicatã pentru lotul martor, respectiv 22,7%.
În lotul studiat nu s-au descris complicatii specifice pentru instilatia cu Hexvix.

Figura 3A
Figura 3B

Discutii
BLC constituie o metodã diagnosticã ce a apãrut în urma nevoii continue de a ameliora eficacitatea WLC standard. Primele încercãri în PDD au implicat tetraciclina fluorescentã (1957), HpD-ul, un derivat de hematoporfirinã (1975), Photofrin (1987), si 5-ALA, un precursor al unei porfirine fotoactive (1992) (4). ALA a fost primul agent topic utilizat pentru PDD, însã, în prezent, a fost înlocuit de esterul sãu îmbunãtãtit (HAL - Hexvix), un derivat lipofilic mai potent.
Bazele biochimice ale cistoscopiei cu Hexvix sunt reprezentate de acumularea preferentialã crescutã a porfirinei fotoactive în tesutul neoplazic, determinând aparitia unor formatiuni tumorale emitente de fluorescentã de culoare rosie vizualizate în luminã albastrã, (inclusiv unele leziuni nedectate în cursul cistoscopiei standard) (3).
Conform Schmidbauer si Wijtes, respectiv Grossman, Hexvix-ul oferã beneficiile unei selectivitãti ameliorate, unei fluorescente mai puternice, precum si ale unui timp de instilatie mai scurt (4, 5).
Marti si Jichlinski au evaluat intensitatea si localizarea protoporfirinei IX (Pp IX) în tumorile vezicale superficiale, dupã administrarea topicã a precursorilor sãi, ALA sau HAL. Autorii au subliniat faptul cã HAL constituie un precursor excelent pentru sinteza de Pp IX în cancerul vezical, oferind cea mai mare intensitate a fluorescentei datorate Pp IX. În urma administrãrii topice, fluorescenta consecutivã HAL a prezentat intensitate dublã în comparatie cu ALA (6).
Marginile unei leziuni maligne fluorescente sunt, de obicei, bine conturate si net separate de regiunile înconjurãtoare.
Acuratetea BLC depinde de un numãr de aspecte practice cu privire la tehnica cistoscopiei în luminã albastrã, precum si la problemele specifice legate de aceastã procedurã. Unul dintre cele mai importante obiective este acela de a ameliora specificitatea metodei, reducând numãrul de biopsii inutile. Studiile publicate în literaturã raporteazã o proportie a acestora de 13 pânã la 39% (4, 7).
Existã o serie de cauze distincte pentru rezultatele fals-pozitive ale cistoscopiei cu fluorescentã. Una dintre ele este reprezentatã de aspectul uzual fluorescent al uretrei prostatice, al colului vezical (fig. 4) si al orificiilor ureterale, nedatorat vreunei leziuni maligne. De asemenea, vizualizarea sub incidentã tangentialã în luminã albastrã a diverselor arii vezicale poate determina o falsã fluorescentã a uroteliului normal (fig. 5).

Figura 4A
Figura 4B
Figura 5

Pentru a evita aceste posibile surse de eroare, vezica urinarã trebuie umplutã complet cu lichid de irigatie (eliminând în acest fel prezenta faldurilor mucoase), iar leziunile trebuiesc vizualitate si iluminate sub incidentã perpendicularã. Falsa fluorescentã poate fi evidentiatã prin apãsarea zonei respective cu ansa de rezectie. Astfel de leziuni în care fluorescenta pãleste în aceastã manierã sunt de obicei benigne, si prin urmare nu necesitã rezectie.
De asemenea, inflamatia mucoasei vezicale poate determina aparitia unei fluorescente accentuate si, consecutiv, a unor rezultate fals-pozitive (7). Din acest motiv, BLC nu trebuie efectuatã mai devreme de 4-6 sãptãmâni de la încheierea protocolului de instilatii intravezicale cu BCG.
Lumina albastrã este înalt absorbitã de sânge si cheaguri. Prin urmare, sângerarea asociatã rezectiei poate determina vizualizarea slabã a leziunilor, precum si o acuratete diagnosticã scãzutã.
Criteriile de excludere pentru pacientii luati în considerare pentru BLC - Hexvix sunt reprezentate de alergia la HAL sau derivatele componente, sarcina, lactatia si instilatiile intra-vezicale.
Majoritatea tumorilor diagnosticate la scurt timp dupã TURV sunt, cel mai probabil, leziuni omise în timpul procedurii primare, si nu formatiuni maligne nou dezvoltate. În consecintã, preocupãrile pentru ameliorarea acuratetii diagnostice si, implicit, a ratei de recurentã tumoralã pe termen scurt sunt justificate.
Într-un studiu multicentric care a inclus 298 de pacienti, Fradet si Grossman au evidentiat rata superioarã de detectie a CIS prin cistoscopie Hexvix comparativ cu WLC. Astfel, în 58 de cazuri prezentând 113 leziuni CIS, BLC a detectat 92% dintre acestea, în timp ce WLC a stabilit prezenta a numai 68% (3).
Frampton si Polsker mentioneazã douã studii europene multicentrice de fazã a III-a, care analizeazã BLC ca procedurã aditionalã WLC în cazurile cu cancer vezical cunoscut sau suspicionat. Dupã unul dintre studii, cistoscopia HAL a detectat 96% dintre pacientii cu CIS, cu 28% mai multe comparativ cu cistoscopia standard. Conform celui de-al doilea studiu, 17% dintre pacienti au primit un tratament mai complet, datoritã unei rate de detectie tumoralã superioarã consecutivã cistoscopiei HAL (8).
Grossman a evaluat comparativ, pe un lot de 311 pacienti, eficienta WLC si BLC din punct de vedere al detectiei leziunilor papilare Ta si T1. Astfel, în 29% dintre cazuri, cistoscopia cu Hexvix a descoperit cel putin o tumorã papilarã Ta sau T1 mai mult fatã de WLC. Ratele de detectie pentru cistoscopiile HAL si standard au fost de 95% versus 83% pentru tumorile Ta, respectiv de 95% versus 86% pentru tumorile T1 (7).
Datoritã faptului cã 5-ALA si HAL nu penetreazã mai adânc de 1 mm, fluorescenta nu poate indica adâncimea invaziei. Astfel, o a doua procedurã TURV este recomandatã pentru tumorile T1, pentru a exclude invazia muscularã (9).
A fost demonstrat faptul cã recurenta în orice zonã a vezicii urinare la momentul primei cistoscopii de control dupã TUR reprezintã unul dintre cei mai importanti factori de prognostic în ceea ce priveste timpul pânã la progresie tumoralã. Prin urmare, Jocham si Stepp concluzioneazã cã PDD-ul ar putea prezenta cea mai mare utilitate la pacientii cu tumori vezicale primare (9).
Denziger si Burger au realizat o analizã comparativã a 191 de cazuri cu tumori vezicale superficiale diagnosticate prin WLC sau BLC, raportînd tuori reziduale la 6 sãptãmâni în 25,2% si respectiv 4,5% din cazuri, respectiv rate de recurentã de 44%, respectiv 16% (10).
Un studiu efectuat de Daniltcenko si Riedl a demonstrat cã diferentele între ratele de recurentã dupã tratamentul tumorilor diagnosticate prin cele douã metode tind sã scadã în timp. Astfel, la 2, 12, 36 si 60 de luni de la TURV-ul initial, recurenta a fost de 41%, 61%, 73% si 75% pentru WLC si, respectiv, de 16%, 43%, 59% si 59% pentru BLC (11).
Privind lucrurile dintr-o altã perspectivã, Colombo analizeazã în editorialul sãu raportul cost-eficientã cu privire la noile proceduri urologice. El subliniazã faptul cã impactul clinic cel mai important al PDD-ului s-a materializat la pacientii cu CIS, tumori pT1G3 sau cu cancer vezical multifocal, oferind avantaje din punct de vedere al eficacitãtii TURV si a urmãririi postoperatorii (12).
Burger si Yaak efectueazã de asemenea o analizã a costurilor de tratament în cancerul vezical, cu aplicatie la pacientii germani. În urma unor calcule financiare elaborate, autorii ajung la concluzia cã PDD-ul oferã o economie de 168 Euro per pacient si pe an, în cursul unei perioade de urmãrire de 7 ani (13).
În ceea ce priveste reactiile secundare, nu s-au descris diferente semnificative între pacientii la care s-a practicat cistoscopie în luminã albastrã fatã de cei investigati prin cistopscopie standard (9).
Într-un studiu efectuat de Jichlinski si Guillou, BLC a fost bine toleratã, fãrã manifestarea unor efecte adverse legate de instilatia intravezicalã. Aceastã metodã diagnosticã a descris o sensibilitate crescutã, detectare amelioratã a leziunilor maligne, precum si o utilitate particularã în descoperirea CIS (14).

Concluzii
Cistoscopia cu fluorescentã indusã de Hexvix poate reprezenta o metodã de diagnostic de mare importantã în cancerul vezical superficial, oferind determinãri imagistice de acuratete si eficientã superioare, rate de detectie semnificativ ameliorate, precum si o sensibilitate sporitã în comparatie cu cistoscopia standard.
Pacientii cu tumori Ta, T1 si mai ales CIS sunt principalii beneficiari ai acestei tehnici de diagnostic, ce le oferã sanse sporite pentru un TURV complet, curativ, al tuturor leziunilor vezicale maligne existente.
Acuratetea superioarã a BLC poate conduce la o ratã de recurentã semnificativ redusã, în special în timpul urmãririi pe termen scurt si mediu.
Impactul Hexvix - BLC asupra prognosticului si ratelor de supravietuire ale pacientilor cu tumori vezicale superficiale va reprezenta unul din obiectivele studiilor viitoare.

Bibliografie
1. BABJUK, M., OOSTERLINCK, W., SYLVESTER, R., KAASINEN, E., BOHLE, A., PALOU, J. - Guidelines on TaT1 (Non-muscle invasive) Bladder Cancer in European Association of Urology Guidelines, 2008 edition, Arnhem, Drukkerij Gelderland bv, 2008.
2. LOIDL, W., SCHMIDBAUER, J., SUSANI, M., MARBERGER, M. - Flexible Cystoscopy assisted by Hexaminolevulinate Induced Fluorescence: A New Approach for Bladder Cancer Detection and Surveillance? Eur. Urol., 2005, 47:323.
3. FRADET, Y., GROSSMAN, H.B., GOMELLA, L., LERNER, S., COOKSON, M., ALBALA, D., DROLLER, M.J. - A Comparison of Hexaminolevulinate Fluorescence Cystoscopy and White Light Cystoscopy for the Detection of Carcinoma In Situ in Patients With Bladder Cancer: A Phase III, Multicenter Study J. Urol., 2007, 178:68.
4. SCHMIDBAUER, J., WIJTES, F., SCHMELLER, N., DONAT, R., SUSANI, M., MARBERGER, M. - Improved Detection of Urothelial Carcinoma In Situ with Hexaminolevulinate Fluorescence Cystoscopy. J. Urol., 2004, 171:135.
5. GROSSMAN, H.B. - Improving the management of bladder cancer with fluorescence cystoscopy. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol., 2007, 26:143.
6. MARTI, A., JICHLINSKI, LANGE, N., BALLINI, J.P., GUILLOU, L., LEISINGER, H.J., KUCERA, P. - Comparison of Aminolevulinic Acid and Hexylester Aminolevulinate Induced Protoporphyrin IX Distribution in Human Bladder Cancer. J. Urol., 2003, 170:428.
7. GROSSMAN, H.B., GOMELLA, L., FRADET, Y., MORALES, A., PRESTI, J., RITENOUR, C., NSEYO, U., DROLLER, M.J. - A Phase III, Multicenter Comparison of Hexaminolevulinate Fluorescence Cystoscopy and White Light Cystoscopy for the Detection of Superficial Papillary Lesions in Patients with Bladder Cancer. J. Urol., 2007, 178:62.
8. FRAMPTON, J.E., PLOSKER, G.L. - Hexyl aminolevulinate in the detection of bladder cancer. Drugs, 2006, 66:571.
9. JOCHAM, D., STEPP, H., WAIDELICH, R. - Photodynamic Diagnosis in Urology: State-of-the-Art. Eur. Urol., 2008, 53:1138.
10. DENZINGER, S., BURGER, M., WALTER, B., KNUECHEL, R., ROESSLER, W., WIELAND, W.F., FILBECK, T. - Clinically relevant reduction in risk of recurrence of superficial bladder cancer using 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence diagnosis: 8-year results of prospective randomized study. Urology, 2007, 69:675.
11. DANILTCHENKO, D.I., RIEDL, C.R., SACHS, M.D., KOENIG, F., DAHA, K.L., PFLUEGER, H., LOENING, S.A., SCHNORR, D. - Long-term benefit of 5-aminolevulinic acid fluorescence assisted transurethral resection of superficial bladder cancer: 5-year results of a prospective randomized study. J. Urol., 2005, 174:2129.
12. COLOMBO, R. - New Procedures are Bound to Modify Our Attitude in Facing Urologic Cancers in the Near Future: Are We ready for a Cost-Effectiveness Analysis? Eur. Urol., 2007, 52:11.
13. BURGER, M., ZAAK, D., STIEF, C.G., FILBECK, T., WIELAND, W.F., ROESSLER, W., DENZINGER, S. - Photodynamic diagnostics and noninvasive bladder cancer: is it cost-effective in long-term application? A Germany-based cost analysis. Eur. Urol., 2007, 52:142. Epub 2007 Jan 22. Comment in: Eur Urol 2007, 52:11.
14. JICHLINSKI, P., GUILLOU, L., KARLSEN, S.J., MALMSTRÖM, P.U., JOCHAM, D., BRENNHOVD, B., JOHANSSON, E., GÄRTNER, T., LANGE, N., VAN DEN BERGH, H., LEISINGER, H.J. - Hexyl Aminolevulinate Fluorescence Cystoscopy: A New Diagnostic Tool for the Photodiagnosis of Superficial Bladder Cancer - A Multicenter Study. J. Urol., 2003, 170:226.


Back to contents

Email
Parola
Remember Me
 
Instructiuni pentru versiunea in limba romana.
Versiunea in limba romana poate fi vizualizata doar de Membrii SRC.
Daca nu sunteti membru SRC va puteti inscrie aici
Email
 
Un email va fi trimis catre adresa de email indicata.
(va rugam verificati si in folderul spam)
Recuperare parola - daca nu aveti parola sau ati uitat-o dati click aici. << Inapoi la Login
Terms & Conditions © CPH 2019