Romanian Society of Surgery Magazine

Back to contents
Cotati articolul, cu note de la 1 la 5     

Insulinomul pancreatic - analiza unei serii clinice de 30 de cazuri
D. Andronesi, A. Andronesi, A. Tonea, S. Andrei, V. Herlea, I. Lupescu, C. Ionescu-Târgoviste, M. Coculescu, S. Fica, M. Ionescu, C. Gheorghe, I. Popescu (Chirurgia, 104 (6): 675-685)
Introducere
Tumorile endocrine pancreatice sunt clasificate în functie de simptomatologie în tumori secretante şi nonsecretante. Cele nesecretante (silentioase din punct de vedere hormonal) reprezintã aproximativ 50% din totalul acestora. Urmãtoarele ca incidentã sunt insulinoamele - 25% şi gastrinoamele - 15% (1,2). Glucagonoamele, somatostatinoamele si VIP-oamele reprezintã împreunã 15% (3). Au fost descrise şi unele tumori cu o incidentã extrem de rarã, care secretã o varietate de hormoni neobişnuiti pentru pancreasul endocrin: ACTH, factorul de eliberare a hormonului somatotrop (GRF), peptidul asociat hormonului paratiroidian (PTH-RP), neuro-tensina, serotonina (tumora carcinoidã), calcitonina. Insulinoamele sunt tumori având originea în celulele beta insulare ale pancreasului endocrin, fiind descrise pentru prima datã de Whipple în anii 1930.
Insulinomul este în general o tumorã de mici dimensiuni (sub 2 cm), solitarã şi în marea majoritate a cazurilor (aproximativ 90%) benignã; este situat aproape exclusiv (>99,9% din cazuri) la nivelul pancreasului, exceptional putându-se dezvolta pe tesut pancreatic ectopic (situat la nivelul tubului digestiv, omentului, colului uterin). Poate apare la orice vârstã, dar cu incidentã maximã între 30-60 ani (vârsta medie a pacientilor fiind de aproximativ 45 ani), având o distributie pe sexe aproximativ egalã sau cu usoarã predominentã a sexului feminin (sex ratio 3:2 în favoarea femeilor) (4,5,6). Aproximativ 10% dintre insulinoame sunt maligne (metastaze ganglionare sau hepatice prezente la momentul diagnosticului). 10% dintre insulinoame sunt multiple, în mod special la pacienti cu sindrom MEN1 (multiple endocrine neoplasia type 1, sindrom Wermer). Dintre pacientii cu insulinoame multiple se apreciazã cã aproximativ 50% au MEN1, de aceea orice pacient cu insulinoame multiple trebuie investigat pentru a se exclude un eventual sindrom MEN1 (calcemie, evaluarea paratiroidelor si a hipofizei). Insulinoamele apãrute în cadrul acestui sindrom cu transmitere autozomal dominantã, odatã rezecate chirurgical, prezintã un risc mai mare de recidivã (3,7). Insulinomul se asociazã cu MEN1 la 5% dintre pacienti si se apreciazã cã 21% dintre pacientii cu MEN1 dezvoltã insulinoame (3,8). Prezenta microadenomatozei difuze, ce presupune prezenta de multiple tumori neîncapsulate, de mici dimensiuni, la nivelul întregului pancreas (nesidioblastozã) se poate întâlni în perioada neonatalã sau la copiii mici determinând hipoglicemie la aceştia; în ultima vreme au fost descrise din ce în ce mai multe cazuri si la adulti.

Material si Metodã
În perioada 1 ianuarie 1986 - 1 septembrie 2009 în Centrul de Chirurgie Generalã şi Transplant Hepatic din cadrul Institutului Clinic de Boli Digestive si Transplant Hepatic Fundeni au fost internati şi operati 30 pacienti cu diagnosticul de insulinom sau nesidioblastozã. Am efectuat un studiu retrospectiv al unei serii clinice ale cãrui scopuri au fost de a evidentia particularitãtile pacientilor analizati prin comparatie cu datele existente la ora actualã în literaturã şi de a analiza cu precãdere tehnicile şi rezultatele tratamentului chirurgical.

Rezultate
Repartitia pe sexe a pacientilor din studiu a fost de 11 bãrbati (36,6%) şi 19 femei (63,4%), (sex ratio B:F de 1:1,7), cu vârsta medie de 47,53±16,46 ani (23-71 ani). Mai mult de jumãtate dintre pacienti au prezentat vârsta la momentul operator mai mare de 50 ani (17 pacienti, 56,6%).
Simptome sugestive pentru prezenta unui insulinom au fost întâlnite preoperator la toti bolnavii cu exceptia unei paciente (la care insulinomul a fost o descoperire accidentalã intraoperatorie, un incidentalom), cele mai frecvente fiind cele de ordin neurologic (Tabelul 1). Simptomele prezentate au apãrut în diverse asocieri la aceşti pacienti şi caracteristic, s-au manifestat dupã o perioadã de post variabilã ca duratã, între 6 şi 15 ore. Aparitia frecventã a simptomatologiei dimineata la trezire şi amendarea rapidã dupã ingestia de glucide sau perfuzia cu solutii glucozate au orientat diagnosticul cãtre un sindrom neuroglicopenic.
Stabilirea diagnosticului a fost în general întârziatã datoritã tabloului clinic frecvent înşelãtor şi nespecific ce mimeazã afectiuni de ordin neurologic sau psihiatric. Timpul mediu de evolutie simptomaticã a afectiunii înaintea stabilirii diagnosticului a fost de 34,68±39,27 luni (între 4 zile şi 12 ani), mai mult de jumãtate dintre cei 30 de pacienti, respectiv 17 dintre acestia având o perioadã de evolutie simptomaticã a afectiunii ce a depãsit 1 an.
Diagnosticul biologic de insulinom se bazeazã pe demons-trarea unui nivel inadecvat de mare de insulinã la un pacient cu hipoglicemie, fie spontanã, fie provocatã cu ajutorul testului de post supravegheat 72 ore. Este obligatorie testarea pacientului pentru excluderea autoadministrãrii de sulfonilureice antidiabetice (situatie care mimeazã datele biologice obtinute în cazul unui insulinom). Pacientii au fost investigati pentru existenta suspiciunii de insulinom în clinici de endocrinologie (20 pacienti), neurologie (7 pacienti), şi respectiv psihiatrie, gastroenterologie şi chirurgie (câte 1 caz). Glicemia recoltatã în timpul crizelor a fost de 30,04±7,15 mg/dl (16-44 mg/dl); la 6 pacienti nu s-a putut surprinde pe perioada spitalizãrii existenta vreunui episod hipoglicemic spontan (acestia fiind o parte dintre pacientii la care ulterior s-a efectuat testul de post supravegheat). Insulinemiile recoltate în timpul crizelor hipoglicemice, exceptând o pacientã, au fost constant crescute, fiind în medie de 27,48 ± 21,62 mU/ml (5,8-74,5 mU/ml). Raportul insulinã/glicemie obtinut în timpul crizelor hipoglicemice a fost mãrit la toti pacientii cu exceptia a doi dintre aceştia; si în cazul acestor pacienti s-a efectuat ulterior testul de post supravegheat.
Testul de post supravegheat s-a efectuat la 15 pacienti; la 14 dintre aceştia (93,3%) testul a fost pozitiv, permitând stabilirea diagnosticului biologic de insulinom. În cazul singurului pacient la care acest test a fost negativ diagnosticul a fost ulterior stabilit prin efectuarea testului de tolerantã oralã la glucozã. Dintre pacientii la care acest test s-a efectuat, la 11 pacienti (73,3%) testul s-a pozitivat în primele 24 de ore (cel mai rapid dupã 4 ore la 1 pacient), la 13 pacienti (86,6%) în primele 48 ore, doar un singur pacient trecând de granita celor 48 ore, la acesta testul pozitivându-se dupã 69 ore.
Valoarea diagnosticã a explorãrilor imagistice preoperatorii pentru identificarea insulinomului a fost limitatã, la aproape jumãtate dintre pacienti (46,6% dintre aceştia, respectiv 14 cazuri) interventia chirurgicalã realizându-se fãrã a se cunoaste preoperator situarea anatomicã a tumorii insulare. La pacientii la care s-a putut stabili preoperator diagnosticul de localizare, ecografia transabdominalã a fost pozitivã doar la 3 pacienti (10%) desi a fost efectuatã la toti pacientii din studiu. computer tomografia a permis acest lucru la 10 pacienti (34,4%) din cei 29 la care a fost efectuatã. De remarcat cã, exceptând o pacientã cu dublu insulinom, la care examinarea CT a reuşit sã evidentieze una din cele 2 tumori de 1 cm, la restul pacientilor la care aceastã investigatie a fost pozitivã insulinoamele au prezentat dimensiuni de cel putin 1,5 cm; examinarea CT s-a dovedit în studiul nostru a avea sensibilitate nesatisfãcãtoare pentru identificarea insulinoamelor, în special în cazul celor cu dimensiuni mai mici de 1,5 cm. Rezonanta magneticã nuclearã s-a efectuat la 8 pacienti si a fost diagnosticã la 6 dintre acestia (75%); spre deosebire de explorarea CT, IRM a reusit sã identifice inclusiv insulinoame infracentimetrice. Arteriografie selectivã a trunchiului celiac şi a arterei mezenterice superioare s-a efectuat la un singur pacient (la care anterior se efectuase si o explorare IRM) iar rezultatul acesteia a fost concordant cu cel obtinut anterior la IRM. 5 pacienti au beneficiat de explorare ecoendoscopicã (ecoEDS) si a reusit sã localize insulinomul la 4 dintre ei; dacã tinem cont de faptul cã pacientul la care ecoEDS a fost negativã s-a dovedit la examenul anatomopatologic a avea nesidioblastozã si nu insulinom, putem concluziona cã ecoEDS a permis identificarea insulinoamelor la toti pacientii la care s-a realizat aceastã investigatie, înregistrând astfel o sensibilitate diagnosticã de 100%.
Identificarea intraoperatorie a tumorii insulare s-a realizat la 14 pacienti exclusiv prin explorarea manualã a pancreasului, iar la restul de 16, odatã cu introducerea în centrul nostru a ecografiei intraoperatorii, s-a recurs la explorarea intra-operatorie a pancreasului combinatã cu efectuarea ecografiei. Dintre acesti 16 pacienti, unul prezenta nesidioblastozã; la restul de 15 pacienti ecografia intraoperatorie singurã a reusit sã localizeze insulinomul la 14 pacienti, semnificând astfel o sensibilitate în detectia insulinoamelor de 93,3%. La o pacientã cu ecografie intraoperatorie negativã insulinomul a fost identificat prin palparea manualã a pancreasului, astfel cã ecografia intraoperatorie în combinatie cu explorarea manualã a pancreasului a permis localizarea tumorii la toti pacientii (sensibilitate de 100%).
Insulinoamele au fost în marea majoritate a cazurilor de mici dimensiuni: 21 din totalul celor 30 de insulinoame (reprezentând 70%) au avut mai putin de 2 cm în diametru, ceea ce explicã în mare parte de ce explorãrile imagistice preoperatorii sunt adesea neconcludente; dimensiunea medie a tumorilor excizate a fost de 1,58±0,98 cm (0,4-5,5 cm). 2 pacienti (6,6%) au prezentat insulinom multiplu: un pacient 2 insulinoame cefalice si un insulinom caudal, iar o pacientã un insulinom cefalic si unul la nivelul procesului uncinat. Dintre ceilalti pacienti, 26 au prezentat forme solitare, iar 2 pacienti nesidioblastozã (Tabelul 2).
Examenul anatomopatologic a demonstrat prezenta de insulinoame benigne în cazul tuturor celor 28 de pacienti. Nici unul din pacienti nu a îndeplinit criteriile pentru includerea în cadrul unui sindrom MEN1.
Tratamentul curativ aplicat pacientilor incluşi în studiu a fost exclusiv chirurgical. S-a efectuat laparotomie clasicã la 28 de pacienti (93,3%); la 1 pacient s-a efectuat pancreatectomie distalã cu prezervare de splinã pe cale laparoscopicã, iar la 1 pacient enucleere roboticã (acesti ultimi 2 pacienti au fost operati începând cu anul 2007). Tehnica abordatã a depins în principal de situarea anatomicã a insulinomului, dar si de disponibilitatea ecografiei intraoperatorii (introducerea acesteia permitând efectuarea mai frecvent a enucleerii în locul rezectiei pancreatice partiale) (Tabelul 3). În cazul celor 2 pacienti cu nesidioblastozã s-a efectuat splenopancreatectomie corporeo-caudalã, în ambele situatii rezectia conducând la rezolutia simptomatologiei pacientilor.
Introducerea ecografiei intraoperatorii a determinat cresterea numãrului de enucleeri efectuate: din cele 13 interventii realizate anterior ca aceastã investigatie sã fie disponibilã, doar una a fost enucleere (7,7%), în timp ce dupã introducerea sa, dintr-un total de 18 interventii efectuate, 9 au fost enucleeri (50%).
Morbiditatea postoperatorie s-a ridicat la 48,3% (Tabelul 4).
Spectrul complicatiilor a variat în functie de tipurile de interventii efectuate. În cazul rezectiilor pancreatice extinse (duodenopancreatectomie cefalicã tip Whipple, pancreatectomii corporeo-caudale) complicatiile cele mai frecvent întâlnite au fost pancreatita acutã (incidentã de 38,1%) si diabetul zaharat postoperator (14,2%), în cazul enucleerilor cea mai frecvent întâlnitã complicatie a fost fistula pancreaticã (50%). De remarcat cã nici un pacient care a efectuat enucleere nu a dezvoltat, cum de altfel era si de asteptat, diabet zaharat postoperator.
Dintre pacientii care au devoltat diabet zaharat meritã mentionat cazul unei paciente, operatã initial în altã unitate sanitarã. Intraoperator nu se deceleazã tumora pancreaticã si se ia decizia efectuãrii pancreatectomiei corporeo-caudale oarbe; postoperator însã simptomatologia pacientei persistã, motiv pentru care este directionatã cãtre clinica noastrã. Explorarea pancreaticã intraoperatorie identificã insulinomul cãtre extremitatea stângã a bontului pancreatic, se practicã sub-totalizarea exerezei pancreatice cu disparitia simptomatologiei hipoglicemice dar cu instalarea diabetului zaharat insulino-dependent. Cazul este ilustrativ pentru recomandarea existentã la ora actualã de a nu se mai practica pancreatectomii oarbe în cazul în care intraoperator nu se identificã insulinomul, ci de a se continua explorãrile imagistice postoperator, inclusiv prin recurgerea la metode invazive de diagnostic (recomandare la care aderãm si noi).
S-a înregistrat decesul unei singure paciente, reprezentând o mortalitate postoperatorie de 3,3%. Este vorba de o pacientã în vârstã de 33 ani, diagnosticatã cu hiperplazie adenomatoasã suprarenalianã bilateralã pentru care s-a efectuat în anul 1986 suprarenalectomie bilateralã; intra-operator s-a decelat existenta unei formatiuni caudale pancreatice de 3 cm cu aspect benign care s-a enucleat si care ulterior, histopatologic, s-a dovedit a fi un insulinom benign (descoperit incidental intraoperator). Postoperator pacienta a dezvoltat pancreatitã acutã severã necrotico-hemoragicã ce a condus la deces.
Rezectiile au avut efect curativ la toti pacientii (ratã de curabilitate de 100%), postoperator remarcându-se disparitia simptomatologiei de tip hipoglicemic si normalizarea glicemiilor, atât precoce postoperator cât si la distantã, pe perioada dispensarizãrii pacientilor. La nici unul din pacientii nostri nu s-a observat recidiva insulinomului pe perioada de urmãrire.

Discutii
Insulinoamele sunt tumori având originea în celulele beta insulare ale pancreasului endocrin, fiind descrise pentru prima datã de Whipple în anii 1930, care a descris de altfel şi triada diagnosticã care îi poartã numele: simptome de neuroglicopenie apãrute preponderent a jéun, hipoglicemie sub 50 mg/dl şi disparitia rapidã a simptomelor dupã perfuzie cu glucozã. În România, prima operatie a unui insulinom a fost efectuatã în 1947 de cãtre Iacobovici (1,2,6). Insulinoamele pot apare la orice vârstã şi au o distributie pe sexe aproximativ egalã sau cu usoarã predominentã a sexului feminin, lucru observat şi în studiul nostru, în care sex ratio F:B a fost de 1,7:1. Aproximativ 10% dintre pacienti au sindrom MEN1 (nici unul dintre pacientii noştri nu a prezentat la momentul diagnosticãrii elemente care sã sugereze cã ar putea fi incluşi în aceastã categorie şi nici nu aveau istoric familial pozitiv de sindrom MEN1, fapt ce poate fi explicat prin numãrul relativ redus de cazuri).
Fiziopatologic, insulinoamele se prezintã cu simptome datorate eliberãrii excesive de hormon (insulinã). Aceastã eliberare excesivã reflectã incapacitatea celulelor tumorale de a stoca hormonul nou sintetizat şi de a rãspunde la un mecanism fiziologic de feedback care regleazã eliberarea hormonalã. În mod normal, eliminarea de insulinã din celulele beta insulare este dependentã de nivelul glicemiei şi înceteazã dacã aceasta scade sub 80 mg/dl. La pacientii cu insulinom celulele tumorale continuã sã elibereze insulinã în ciuda nivelelor reduse ale glicemiei. De aceea nivelele insulinei plasmatice la aceşti pacienti sunt mãsurabile în prezenta hipoglicemiei, spre deosebire de subiectii sãnãtoşi la care acest lucru nu este posibil în timpul perioadelor de post prelungit.

Diagnosticul insulinomului
Diagnosticul biologic
Diagnosticul de insulinom presupune un mare index de suspiciune clinicã si aceasta deoarece simptomele sunt nespecifice, mimând dezordini de ordin neurologic sau psihiatric. Frecvent se întâlnesc întârzieri, chiar si de zeci de ani, în stabilirea diagnosticului de insulinom. Acelasi lucru l-am remarcat si noi, în studiul nostru pacientii fiind diagnosticati în medie dupã 3 ani de evolutie simptomaticã. Am avut cazul unui pacient ce a fost tratat timp de 5 ani pentru crize de pseudoabsentã si o tânãrã de 27 ani ce fusese tratatã timp de 12 ani în clinici de psihiatrie pentru o presupusã tulburare afectivã; în cazul ambilor pacienti, interventia chirurgicalã pentru insulinom a condus si la rezolutia simptomatologiei de ordin psihiatric. La pacientii din seria noastrã nici simptomatologia de alarmã, precum convulsiile sau comele hipoglicemice, nu a determinat stabilirea mai rapidã a diagnosticului, acestia fiind târziu investigati pentru posibilitatea existentei unei dezordini hipoglicemice de cauzã endogenã.
Luarea în consideratie numai a glicemiei la stabilirea diagnosticului face sã nu fie luate în calcul şi alte posibilitãti precum erorile de laborator, autoadministrarea de insulinã sau sulfonilureice şi faptul cã persoanele sãnãtoase, în special femeile tinere, prezintã nivele ale glicemiei sub 50 mg/dl în timpul perioadelor de post prelungit. Un nivel normal al glicemiei obtinut în timpul aparitiei simptomatologiei eliminã în mod absolut posibilitatea existentei unei dezordini hipoglicemice. În cazul în care, pe perioada spitalizãrii pacientilor nu se poate decela existenta vreunui episod de hipoglicemie spontanã este necesarã declansarea unuia, conduitã care stã la baza testului de post supravegheat 72 ore, testul clasic de diagnostic al insulinomului (1,3). În timpul testului se determinã glicemia şi insulinemia la fiecare 4-6 ore şi în momentul aparitiei simptomelor. Determinarea nivelului plasmatic al sulfonilureicelor la sfârşitul postului este o componentã esentialã a acestui test (patternul glicemiei şi al nivelului polipeptidelor b-insulare în cazul hipoglicemiei induse de sulfonilureice fiind similar celei observate la pacientii cu insulinom). Pacientii cu insulinom dezvoltã frecvent hipoglicemie precoce în timpul testului, încã din primele 10-12 ore (9); la pacientii din centrul nostru testul s-a pozitivat în primele 24 de ore la 73,3% dintre acestia. S-a estimat cã dupã 48 de ore pot fi diagnosticati peste 95% dintre pacientii cu insulinom (10), astfel încât se considerã cã un test de post supravegheat timp de 48 ore este suficient de sensibil şi specific pentru diagnosticarea insulinomului la marea majoritate a pacientilor (10,11); în studiul nostru testul s-a pozitivat înainte de 48 de ore la 86,6% dintre pacienti.
Tulburãrile hipoglicemice datorate insulinei sunt caracterizate prin concentratii plasmatice ale insulinei ė3 mU/ml. Pacientii cu insulinoame au rareori valori ale insulinemiei ce depãşesc 100 mU/ml; în cazul pacientilor nostri valoarea medie a insulinemiei a fost de 27,48 mU/ml si nici un pacient nu a prezentat insulinemie mai mare de 100 mU/ml. Valori de 1000 mU/ml sau mai mari sugereazã administrarea recentã de insulinã sau prezenta anticorpilor anti-insulinã.
Diagnosticul imagistic
Identificarea insulinoamelor prin ecografie transabdominalã este dificilã datoritã localizãrii frecvente la nivelul corpului şi a cozii pancreasului (zonele cele mai greu accesibile examinãrii ultrasonografice transabdominale), dar mai ales din cauza dimensiunilor tumorale mici (12); în studiul nostru vizualizarea ecograficã a fost posibilã doar la 10% dintre pacienti, acestia prezentând fie insulinoame de mari dimensiuni (respectiv 5,5 cm), fie insulinoame localizate pancreatic proximal (capul pancreasului sau procesul uncinat). În general insulinoamele au aspect hipoecogen, sunt bine delimitate, fãrã calcificãri sau necroze în interior, dar pot fi si izoecogene cu parenchimul înconjurãtor şi astfel imposibil de identificat ecografic (13). Studii mai recente utilizând sonografia cu contrast (în special cu agenti de ultimã generatie, ex. SonoVue®) sugereazã cã aceasta ar putea avea un rol important în diagnosticul preoperator al insulinoamelor, dat fiind hipervascularizatia lor (14).
Tomografia computerizatã (CT) cu agent de contrast intravenos a fost pânã de curând metoda imagisticã recomandatã ca fiind de efectuat de primã intentie în vederea localizãrii insulinoamelor. Acuratetea acestei metode în identificarea tumorilor insulare variazã în diverse studii între 35-85%, fiind în mare parte dependentã de tehnica de scanare si de dimensiunea si localizarea tumorii (15). Pentru identificarea insulinoamelor, faza arterialã de întãrire este cea mai utilã (fig. 1), faza portalã fiind mai putin sensibilã (16); utilitatea fazei pancreatice de captare a agentului de contrast a fost putin studiatã în cazul insulinoamelor (17). În studiul nostru sensibilitatea CT pentru identificarea insulinoamelor a fost nesatisfãcãtoare, de doar 35,7%; în plus examinarea CT a înregistrat o sensibilitate redusã în special în cazul insulinoa-melor cu dimensiuni mai mici de 2 cm.
Angiografia selectivã a pancreasului şi a regiunii peri-pancreatice se asociazã cu o ratã destul de înaltã de complicatii, de pânã la 10%. Sensibilitatea acestei metode se situeazã între 45-85%, depinzând de tehnica folositã şi de experienta radiologului, selectivitatea injectãrii, dimensiunea si vasculari-zatia tumorii (18).
Figura 1
Figura 2
Figura 3
Figura 4

Existã studii, efectuate însã cu un numãr redus de pacienti, care sustin superioritatea imagisticii prin rezonantã magneticã (IRM) asupra CT în ceea ce priveşte evidentierea insulinoamelor, în special a celor de mici dimensiuni (19). Acelasi lucru l-am remarcat si noi, IRM înregistrând o sensibilitate de 75% în detectia insulinoamelor si reusind sã localizeze inclusiv tumori de dimensiuni infracentimetrice; numãrul mic de pacienti la care aceastã explorare a fost efectuatã, respectiv 8, nu permite însã efectuarea unei analize statistice semnificative. Insulinoamele apar hipointense în achizitiile ponderate T1 (fig. 2), hiperintense în cele T2 (fig. 3 şi 4) şi hiperintense în imaginile preluate imediat dupã injectarea de gadolinium. IRM este investigatia imagisticã de ales pentru evaluarea eventualelor metastaze hepatice si osoase în cazul insulinoamelor maligne.
Tomografia cu emisie de pozitroni utilizând ca radiotrasor 18F-dihidroxifenilalaninã (18F-DOPA) este o metodã ce se anuntã promitãtoare pentru localizarea tumorilor neuro-endocrine, inclusiv a insulinoamelor (20). Din pãcate însã, pretul de cost ridicat al acestei investigatii îi limiteazã în prezent utilizarea pe scarã largã.
Stimularea intraarterialã cu calciu urmatã de analiza sângelui venos hepatic este o metodã invazivã ce presupune cateterizarea mai multor vase intra-abdominale. Metoda nu permite practic vizualizarea insulinomului, ci doar identificarea regiunii anatomice a pancreasului unde este situatã tumora. Datoritã riscurilor procedurii (la cele ale arteriografiei se adaugã posibilitatea inducerii unui atac hipoglicemic), investigatia nu este una de rutinã, fiind rezervatã doar acelor pacienti la care imagistica neinvazivã nu a putut localiza insulinomul (3). Metoda a înlocuit practic complet analiza percutanã transhepaticã a sângelui venos portal.
Scintigrama cu octreotid marcat se bazeazã pe evidentierea receptorilor de somatostatinã la nivelul celulelor tumorale insulare. Utilitatea diagnosticã a acestei metode este limitatã în cazul insulinoamelor, doar aproximativ 50% din acest tip de tumori neuroendocrine prezintã receptori pentru somatostatinã, astfel încât o scintigrafie negativã nu poate exclude prezenta unui insulinom (8). Nu am utilizat aceastã metodã imagisticã la pacientii din studiul nostru.
Ecoendoscopia (ecoEDS) este tehnica imagisticã recomandatã pentru diagnosticul preoperator de localizare a insulinomului (3,8). Rezolutia înaltã a acestei metode permite detectia leziunilor cu diametru foarte mic, de 2-3 mm si prezintã o sensibilitate superioarã combinatiei dintre CT şi angiografie (21,22). Avantajele tehnicii sunt siguranta şi minima invazivitate, precum si sensibilitatea remarcabilã. Gouya et al au arãtat cã folosirea combinatã a examinãrii CT spiral împreunã cu ecoendoscopia permite creşterea sensibili-tãtii în localizarea topograficã preoperatorie a insulinoamelor comparativ cu sensibilitatea fiecãrei metode luate separat (23). Aspectul majoritãtii insulinoamelor este hipoecogene, omogen, cu netã delimitare. Rezultate fals negative ale ecoEDS se pot datora lipsei de experientã a operatorului, grãsimii retroperitoneale (limiteazã vizualizarea), heterogenitãtii capului de pancreas, sexului slab si indicelui mic de masã corporalã; zonele cele mai greu abordabile sunt coada pancreasului si peretele duodenal. Punctia aspirativã ghidatã ecoendoscopic poate biopsia leziuni sub 1 cm diametru si permite diagnosticul histologic preoperator (22,24). O parte din probele astfel recoltate se fixeazã în alcool 50% în vederea efectuãrii imunohistochimiei, folosind markerii specifici de tumorã neuro-endocrinã si markerii hormonali specifici de insulinom. Investigatia este utilã si pentru evaluarea ganglionilor loco-regionali pentru depistarea eventualelor metastaze. În cazul prezentei metastazelor hepatice acestea pot fi vizualizate prin ecoEDS dacã sunt situate pe partea ficatului accesibilã vizualizãrii prin aceastã procedurã. În studiul nostru ecoEDS s-a efectuat la 5 pacienti; excluzând pacientul cu nesidioblastozã, ecoEDS a reusit sã identifice corect insulinomul la toti ceilalti 4 pacienti, dovedind o sensibilitate diagnosticã remarcabilã.
Diagnosticul preoperator al insulinomului rãmâne frecvent extrem de dificil datoritã dimensiunilor mici ale tumorii. La pânã la 40% dintre pacienti nu este posibilã identificarea preoperatorie a insulinomului (25); la 47% dintre pacientii nostri diagnosticul de localizare s-a stabilit intra-operator. Se apreciazã cã ecografia intraoperatorie este esentialã pentru detectia insulinoamelor (26). În general insulinoamele sunt hipoecogene, bine delimitate, fãrã calcificãri sau necroze (fig. 5), dar rar pot fi si izoecogene cu parenchimul înconjurãtor şi astfel imposibil de identificat ecografic. Ecografia intraoperatorie şi palparea manualã au împreunã o sensibilitate de aproape 100% în detectia tumorii (27). Se evalueazã cu atentie şi ficatul pentru evidentierea unor eventuale metastaze. Investigatia este utilã nu numai pentru localizarea insulinoamelor, ci si pentru precizarea raporturilor anatomice ale acestora cu principalele vase de sânge, coledocul si canalul Wirsung (în acest ultim caz limitându-se riscurile aparitiei fistulei pancreatice prin interceptarea accidentalã a canalului în timpul interventiei chirurgicale). În studiul nostru ecografie intraoperatorie s-a efectuat la 16 pacienti; sensibilitatea diagnosticã a investigatiei a fost de 93%, iar combinarea acesteia cu palparea pancreasului a înregistrat o ratã de succes de 100%.
Intraoperator insulinoamele sunt identificate dupã caracteristicile lor macroscopice: consistentã mai durã si culoare mai închisã (datoritã vascularizatiei abundente) decât cea a tesutului pancreatic normal (fig. 6, 7 si 8); existã însã şi insulinoame de consistentã moale, ceea ce face în aceste cazuri dificilã identificarea lor intraoperatorie prin palpare.

Figura 5
Figura 6
Figura 7
Figura 8
Figura 9

Diagnostic anatomopatologic
Insulinoamele sunt în marea majoritate a cazurilor de mici dimensiuni, prezintã o pseudocapsulã formatã din tesutul pancreatic sãnãtos învecinat comprimat de cãtre tumorã si în peste 90% din cazuri au un pattern histologic benign (fig. 9). Conform ghidurilor elaborate de cãtre Societatea Europeanã pentru Tumori Neuroendocrine ENETS (28), descrierea detaliatã a elementelor macroscopice, microscopice şi de imunohistochimie este absolut necesarã pentru a confirma diagnosticul de insulinom şi a permite încadrarea sa corectã conform clasificãrii OMS 2000 pentru tumorile neuro-endocrine. Insulinoamele sunt cel mai frecvent tumori bine diferentiate şi cu un comportament benign (respectiv, au dimensiuni Ė2 cm, sunt limitate la nivelul pancreasului, nu au invazie vascularã, au Ė2 mitoze/10 câmpuri microscopice de mare putere şi Ė2% dintre celule Ki-67 pozitive) (8). Malignitatea este sugeratã de dimensiunile tumorale mari, prezenta metastazelor sau a invaziei vasculare. Tumorile cu dimensiuni mai mari de 3 cm ridicã suspiciunea unei forme maligne de insulinom. Noi am avut în studiul nostru cazul unei paciente cu insulinom de 5,5 cm diametru care s-a dovedit a fi un insulinom benign. La pacientii nostri toate insulinoamele au fost histologic benigne, fapt explicabil prin numãrul relativ redus de pacienti analizati.
Nesidioblastoza (multiple tumori neîncapsulate, de mici dimensiuni, la nivelul întregului pancreas) se poate întâlni în perioada neonatalã sau la copiii mici, determinând hipoglicemie; aproximativ 5% dintre adultii cu hipoglicemie prin hiperinsulinism endogen prezintã nesidioblastozã (29); la pacientii nostri am întâlnit aceastã situatie în 2 cazuri (6,6%).
Un rol important în diagnosticul histologic al insulinoamelor îl are analiza imunohistochimicã. Markerii generali ai tumorilor neuroendocrine bine diferentiate (inclusiv ai majoritãtii insulinoamelor) includ markeri citosolici (precum enolaza neuron-specificã şi PGP- 9.5), markeri asociati veziculelor mici (precum synaptophysina, synapsina şi synaptotagmina), markeri asociati granulelor secretorii (precum chromogranina A şi HISL-19). Markerii celulari specifici includ hormonii- insulina si proinsulina în cazul insulinoamelor. Tumorile slab diferentiate nu exprimã markeri specifici celulari dar pot fi pozitivi pentru unii din markerii generali.

Evolutie si prognostic
Supravietuirea pe termen lung a pacientilor cu insulinom este în general excelentã; se considerã cã aproximativ 90-95% dintre insulinoame au un comportament histologic benign, astfel încât vindecarea cu rezolutia simptomato-logiei dupã rezectia completã reprezintã regula. Într-o serie de 120 de pacienti, la 5,4% dintre aceştia s-a observat recurenta insulinomului benign de-a lungul unei perioade de 4-17 ani, situatie în care s-a practicat reinterventia chirurgicalã (30). În cazul insulinomului malign sunt posibile supravietuiri pe termen lung în special în cazul formelor localizate strict la pancreas şi cu rãspuns bun la chimioterapia adjuvantã postoperatorie; supravietuirea medie liberã de boalã dupã rezectia curativã este apreciatã la 5 ani (31). Supravietuirea medie dupã recurenta bolii este de doar 19 luni. Spre deosebire de mult mai agresivul adenocarcinom pancreatic, în cazul insulinomului malign se recomandã inclusiv rezectia paleativã, deoarece s-a demonstrat cã aceasta poate prelungi supravietuirea pânã la 4 ani (32).

Tratamentul
Tratamentul de electie este exereza chirurgicalã.
În ziua interventiei chirurgicale se va administra pre-operator diazoxid (90-95% dintre pacienti rãspund la acest tratament). În timpul interventiei chirurgicale se adminis-treazã perfuzie continuã cu glucozã 10% şi se monitorizeazã glicemia la intervale scurte de timp. În cazul pacientilor cu sindrom MEN1 paratiroidectomia (pentru controlul hiper-calcemiei) va precede interventia pentru insulinom.
Pentru a permite o expunere completã a pancreasului şi palparea sa bimanualã, se va efectua o incizie largã de preferat medianã. Procedura de rezectie optimã este enucleerea, planul de clivaj fiind situat între parenchimul pancreatic normal şi pseudocapsulã. Tumorile de mari dimensiuni şi cele care implicã canalul Wirsung necesitã rezectii pancreatice clasice (rezectii segmentare, duodeno-pancreatectomii tip Whipple, pancreatectomii corporeo-caudale, pancreatectomii distale, spleno-pancreatectomii). În cazul rezectiei, se recomandã pe cât posibil conservarea splinei şi ligatura sau anastomoza ductului Wirsung (pentru a limita riscul fistulei pancreatice). Introducerea ecografiei intraoperatorii în centrul nostru explicã cresterea numãrului de enucleeri efectuate în ultimii ani.
În ultimii ani rezectiile laparoscopice au fost utilizate cu succes în chirurgia insulinomului. La pacientii nostri am utilizat tehnica laparoscopicã si chirurgia roboticã în interventiile pentru insulinom începând cu anul 2007: la un pacient s-a efectuat pancreatectomie corporeo-caudalã cu prezervare de splinã pe cale laparoscopicã, iar la un pacient s-a realizat o enucleere roboticã.
În cazul pacientilor cu risc operator crescut, în situatia esecului interventiei chirurgicale sau în cazul prezentei de metastaze functionale se poate recurge la tratament medical, respectiv controlul partial al simptomatologiei prin dietã asociatã cu administrare în special de diazoxid sau analogi de somatostatinã cu duratã lungã de actiune (octreotid, Sandostatin®) - eficienti la aproximativ 50% dintre pacienti. Alte medicamente (glucocorticoizi, calciu blocante, fenitoinã) au utilitate limitatã, fie de reactiile adverse pe termen lung sau de eficienta redusã. Dintre pacientii nostri 2 au beneficiat de tratament preoperator cu verapamil, ce a determinat un control partial, nesatisfãcãtor, al simptomatologiei.
Pacientii cu insulinoame maligne dezvoltã frecvent recurente şi metastaze hepatice, în cazul acestora fiind rar întâlnitã vindecarea dupã interventia chirurgicalã. Se recomandã rezectia metastazelor hepatice, ori de câte ori este posibil; se va evita ligaturarea arterei hepatice pentru a permite chimioterapia regionalã. Regimurile chimioterapice se bazeazã pe asocierea dintre streptozocin cu doxorubicinã sau 5 fluoro-uracil. Streptozocinul singur permite un rãspuns partial la 50% dintre pacienti şi complet la 20%; supravietuirea medie a fost într-un studiu de 16 luni (33). Adãugarea 5 fluoro-uracilului determinã un rãspuns complet la 33% dintre pacienti, cu o supravietuire medie de 26 luni (33). O terapie nouã, aflatã deocamdatã în programe investigationale este OctreoTher - formã de radioterapie localã ce se realizeazã prin cuplarea octreotidului cu ytriu-90. OctreoTher se leagã de receptorii de somatostatinã 2 şi 3, are o distantã de pãtrundere de 5 mm şi un timp de înjumãtãtire de 64,1 ore (34). În cazul pacientilor cu metastaze hepatice nerezecabile se poate practica embolizarea arterei hepatice şi chimioterapie intra-arterialã sau ablatia cu radiofrecventã (percutanã sau intraoperatorie).
Dacã insulinomul este asociat cu sindrom MEN1, vindecarea definitivã prin chirurgie este rarã, deoarece tumorile sunt cel mai frecvent de mici dimensiuni, multiple, rãspândite difuz la nivelul pancreasului; în aceastã situatie unii autori recomandã pancreatectomie subtotalã şi enucleerea tumorilor de la nivelul capului de pancreas şi al procesului uncinat.
Nu se mai recomandã rezectiile pancreatice oarbe în situatia în care insulinomul nu este identificat intraoperator. Acestea au o ratã de succes de numai 25%, iar completarea pancreatectomiei (în cazul în care insulinomul era situat proximal) dupã o pancreatectomie distalã oarbã poate avea consecinte grave asupra pacientului. S-a observat cã majoritatea tumorilor care nu au putut fi identificate la prima interventie sunt situate la nivelul capului şi al procesului uncinat (54%), şi nu distal (20% la nivelul corpului, 14% la nivelul cozii) (30). În seria noastrã, la o pacientã s-a efectuat pancreatectomie corporeo-caudalã oarbã în altã unitate sanitarã; reinterventia chirurgicalã cu rezectia insulinomului în clinica noastrã a determinat rezolutia simptomatologiei, dar pacienta a dezvoltat diabet zaharat insulino-dependent postoperator.
Dupã rezectia insulinomului poate persista postoperator 48-72 ore hiperglicemie, datoritã fenomenului de down-regulation a receptorilor de insulinã şi a supresiei celulelor beta-pancreatice normale; dacã nivelul glicemiei depãşeşte 300 mg/dl se recomandã administrarea subcutanatã de insulinã la 3-6 ore.
Pacientii cu nesidioblastozã se recomandã a fi initial tratati cu diazoxid asociat cu un diuretic benzotiazidic sau cu Sandostatin. Cei care nu rãspund la aceste terapii sunt supusi laparotomiei exploratorii cu evaluarea histologicã de sectiuni seriate din coada pancreasului pentru confirmarea diagnosticu-lui. Unii autori recomandã efectuarea pancreatectomiei sub-totale (rezectia a 95-98% din pancreas); se apreciazã cã aceasta asigurã rata cea mai inaltã de curabilitate, dar riscul constã în aparitia diabetului zaharat si a insuficientei pancreatice exocrine. În alte centre se preferã rezectia a aproximativ 80% din pancreasul distal- aceasta prezintã riscuri mai mici pe termen lung, dar rata de vindecare este mai redusã. În cazul în care postoperator nu se obtine remisiunea simptomelor, se va indica tratament cu octreotid (35). La cei 2 pacienti ai nostri cu nesidioblastozã am preferat efectuarea unei rezectii pancrea-tice stângi care a avut efect curativ; cu toate acestea, numãrul redus de pacienti cu nesidioblastozã din experienta noastrã nu ne permite în prezent sustinerea unor concluzii pertinente privind atitudinea de recomandat în cazul nesidioblastozei.
Complicatiile chirurgicale apar la aproximativ 14-40% dintre pacienti: pancreatitã acutã postoperatorie, fistule, abcese, pseudochisturi, obstructie intestinalã, revãrsate pleurale (în special la nivel stâng), hemoragii; diabetul zaharat permanent poate apare la aproximativ 5% dintre pacienti, în special în cazul rezectiilor pancreatice majore (36). Complicatiile legate de interventia asupra pancreasului depind de tipul de rezectie efectuatã, fiind mai frecvente şi mai severe în cazul rezectiilor largi (30). Rezectiile pancreatice se complicã cu aparitia fistulei în 6-12% din cazuri; aparitia fistulei implicã un risc de mortalitate de 10-20%. Dezavantajul major al rezectiilor extinse îl reprezintã asocierea acestora cu un risc semnificativ mai mare de aparitie a pancreatitei acute şi a diabetului zaharat postoperator. La pacientii nostri enucleerile s-au asociat cu un risc mai mare de aparitie a fistulei pancreatice, dar aceasta s-a rezolvat în toate cazurile prin tratament conservator. În seria noastrã diabetul zaharat postoperator a apãrut la 10% dintre pacienti, pacienti la care s-au efectuat exclusiv rezectii pancreatice.
Mortalitatea postoperatorie este apreciatã a fi între 2-6% (35,36), cauzele principale de deces fiind pancreatitele acute, peritonitele şi complicatiile infectioase, în special pulmonare. Mortalitatea dupã enucleere este de aproximativ 5,7% (37). În studiul nostru s-a înregistrat decesul pacientei cu insulinom descoperit incidental intraoperator (mortalitate de 3,3%), decesul datorându-se dezvoltãrii postoperator a unei pancreatite acute severe.

Concluzii
Insulinoamele sunt tumori neuroendocrine cu incidentã redusã, fiind cea mai frecventã cauzã de hipoglicemie prin hiperinsulinism endogen. Diagnosticul clinic presupune un mare index de suspiciune, simptomele fiind nespecifice. Diagnosticul topografic preoperator este dificil de realizat datoritã dimensiunilor tumorale mici, ecoendoscopia fiind cea mai sensibilã metodã diagnosticã în acest scop. Este esentialã efectuarea ecografiei intraoperatorii, aceasta având rol important si în alegerea tehnicii de rezectie optime. Enucleorezectia este metoda de excizie de ales, ori de câte ori aceasta este tehnic posibilã. În prezent rezectia insulinoamelor se poate realiza cu succes cu ajutorul tehnicilor de chirurgie minim invazivã - laparoscopicã sau roboticã, la rândul lor combinate cu efectuarea ecografiei intraoperatorii. Managementul corect, pre si postoperator al pacientilor cu insulinom presupune o muncã în cadrul unei echipe medicale complexe, în care, alãturi de chirurg, roluri cheie îl au medici din numeroase specialitãti: endocrinologie, medicinã internã, imagisticã medicalã, terapie intensivã, oncologie.

Bibliografie
1. POPOVICI, A., PETCA, A., GRIGORIU, M., NICA, A. - Insulinoamele – Nesidioblastoamele; o experientã clinicã. Chirurgia (Bucur.), 1997, 92:387.
2. JUVARA I., DRAGOMIRESCU C. - Insulinoamele. În “Cancerul şi alte tumori ale sistemului endocrin”, sub redactia I. Chiricutã. Colectia Enciclopedia Oncologicã, Vol. 14, Cluj-Napoca, 1984, pag. 262 - 283.
3. ***. - ENETS Guidelines. Neuroendocrinology, 2004, 80:394.
4. UNGUREANU, C.D., DAVID, L., BRASOVEANU, V., HERLEA, V., COCULESCU, M., POPESCU, I. - Insulinom pancreatic cu dublã localizare. Dificultãti de diagnostic si atitudine terapeuticã. Chirurgia (Bucur.), 2005, 100:489.
5. ANDRONESI, D., ANDRONESI, A., ANDREI, S., TONEA, A., POPESCU, I. - Etiopathogeny of The Insulinoma. Annals of Fundeni Hospital, 2008, 13:51.
6. PÃTRASCU, T., DORAN, H., BELUSICÃ, L., PRUNAICHE, M., GOANÅÃ, A., VEREANU, I. - Hipoglicemiile organice de cauzã pancreaticã. Chirurgia (Bucur.), 2003, 98:509.
7. BOUKHMAN, M.P., KARAM, J.H., SHAVER, J., SIPERSTEIN, A.E., DUH, Q.Y., CLARK, O.H. - Insulinoma: Experience from 1950 to 1995. West. J. Med., 1998, 169:98.
8. SERVICE, F.J., MCMAHON, M.M., O'BRIEN, P.C., BALLARD, D.J. - Functioning insulinoma: Incidence, recurrence, and long-term survival of patients - A 60-year study. Mayo Clin. Proc., 1991, 66:711.
9. MERIMEE, T.J., TYSON, J.E. - Hypoglycemia in man: pathologic and physiologic variants. Diabetes, 1977, 26:161.
10. FRIESEN, S.R. - 72-hour fast as a diagnostic test for insulinoma. Surg. Clin. N. Amer, 1987, 67:379.
11. HIRSHBERG, B., ANDREA, L., BARTLETT, D.L., LIBUTTI, S.K., ALEXANDER, H.R., DOPPMAN, J. L., SKARULIS, M.C., GORDEN, P. - Forty-Eight-Hour Fast: The Diagnostic Test for Insulinoma. JECM, 2000, 85:3222.
12. STEFANINI, P., CARBONI, M., PATRASSI, N., BASOLI, A. - Beta islet-cell tumors of the pancreas: result of a study on 1067 cases. Surgery, 1974, 75:597.
13. ANGELI, E., VANZULLI, A., CASTRUCCI, M., VENTURINI, M., SIRONI, S., ZERBI, A., DI CARLO, V., POZZA, G., DEL MASCHIO, A. - Value of abdominal sonography and MR imaging at 0.5 T in preoperative detection of pancreatic insulinoma: a comparison with dynamic CT and angiography. Abdom. Imag., 1997, 22:295.
14. D’ONOFRIO, M., MANSUETO, G., VASORI, S., FALCONI, M., PROCACCI, C. - Contrast-Enhanced Ultrasonographic Detection of Small Pancreatic Insulinoma. J. Ultrasound. Med., 2003, 22:413.
15. ICHIKAWA, T., PETERSON, M.S., FEDERLE, M.P., BARON, R.L., HARADOME, H., KAWAMORI, Y., NAWANO, S., ARAKI, T. - Islet cell tumor of the pancreas: biphasic CT versus MR imaging in tumor detection. Radiology, 2000, 216:163.
16. KING, A.D., KO, G.T.C., YEUNG, V.T.F., CHOW, C.C., GRIFFITH, J., COCKRAM, C. - Dual phase spiral CT in the detection of small insulinomas of the pancreas. Br. J. Radiol., 1998, 71:20.
17. BOLAND G, O'MALLEY M, SAEZ M, WARSHAW, A., MUELLER, P. - Pancreatic-phase versus portal vein-phase helical CT of the pancreas: optimal temporal window for evaluation of pancreatic adenocarcinoma. Am. J. Roentgenol., 1999; 72:605.
18. GRANT, C.S., VAN HEERDEN, J., CHARBONEAU, J.W., JAMES, E.M., READING, C.C. - Insulinoma. The value of intraoperative ultrasonography. Arch Surg, 1988, 123:843.
19. APESTRAND, F., KOLMANNSKOG, F., JACOBSEN, M. - CT, MR imaging and angiography in pancreatic apudomas. Acta. Radiol., 1993, 34:468.
20. AHLSTROM, H., ERIKSSON, B., BERGSTROM, M., BJURLING, P., LANGSTROM, B., OBERG, K. - Pancreatic neuroendocrine tumors: diagnosis with PET. Radiology, 1995, 195:333.
21. ROSCH, T., LIGHTDALE, C.J., BOTET, J.F., BOYCE, G.A., SIVAK, M.V., YASUDA, K. - Localization of pancreatic endocrine tumors by endoscopic ultrasonography. N. Engl. J. Med., 1992, 326:1721.
22. ANDERSON, M.A., CARPENTER, S., THOMPSON, N.W., NOSTRANT, T.T., ELTA, G.H., SCHEIMAN, J.M. - Endoscopic ultrasound is highly accurate and directs management in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas. The Am. J. of Gastroenterology, 2000, 95:2271.
23. GOUYA, H., VIGNAUX, O., AUGUI, J., DOUSSET, B., PALAZZO, L., LOUVEL, A. - CT, endoscopic sonography, and a combined protocol for preoperative evaluation of pancreatic insulinomas. Am. J. Roentgenol., 2003, 181:987.
24. GINES, A., VAZQUEZ-SEQUEIROS, E., TERESA SORIA, M., CLAIN, J.E., WIERSEMA, M.J. - Usefulness of EUS-guided needle aspiration (EUS-FNA) in the diagnosis of functioning neuroendocrine tumors. Gastrointestinal Endoscopy, 2002, 56:291.
25. DAGGETT, P.R., GOODBURN, E.A., KURTZ, A.B., LE QUENSE, L.P., MORRIS, D.V., NABARRO, J.D.N. - Is preoperative localisation of insulinomas necessary? Lancet, 1981, 1:483.
26. DOHERTY, G.M., DOPPMAN, J.L., SHAWKER, T.H., MILLER, D.L., EASTMAN, R.C., GORDEN, P. - Results of a prospective strategy to diagnose, localize, and resect insulinomas. Surgery, 1991, 110:989.
27. BROWN, C.K., BARTLETT, D.L., DOPPMAN, J.L., GORDEN, P., LIBUTTI, S.K. FRAKER, D.L., SHAWKER, T.H., SKARULIS, M.C., ALEXANDER, H.R. - Intraarterial calcium stimulation and intraoperative ultrasonography in the localization and resection of insulinomas. Surgery, 1997, 122:1189.
28. de HERDER, W., NIEDERLE, B., SCOAZEC, J.Y., PAUWELS, S., KLÖPPEL, G., FALCONI, M. , KWEKKEBOOM, D.J. , ÖBERG, K., ERIKSSON, B., WIEDENMANN, B., RINDI, G., O'TOOLE, D., FERONE, D. - ENETS Guidelines. Neuroendocrinology, 2006, 84:183.
29. ANLAUF, M., WIEBEN, D., PERREN, A. - Persistent hyper-insulinemic hypoglycemia in 15 adults with diffuse nesidioblastosis: diagnostic criteria, incidence, and characterization of ß-cell changes. Am. J. Surg. Pathol., 2005, 29:524.
30. ASHRAF, Z.A., RADEBOLD, K. - Insulinoma. Online pe www.emedicine.com.
31. SIPERSTEIN, A., CLARK, O.H., RUSHAKOFF, R.J. - Chapter 39: Insulinoma and other Hypoglycemias. Disponibil pe www.endotext.com.
32. KAHN, R.C., ROSEN, S.W., WEINTRAUB, B.D., FAJANS, S.S., GORDEN, P. - Ectopic production of chorionic gonadotropin and its subunits by islet-cell tumors: a specific marker for malignancy. N. Engl. J. Med., 1977, 297:565.
33. BRENTJENS, R., SALTZ, L. - Islet cell tumors of the pancreas: The medical oncologist's perspective. Surg. Clin. North. Am., 2001, 81:527.
34. SMITH, M.C., LIU, J., CHEN, T., SCHRAN, H., YEH, C.M., JAMAR, F., VALKEMA, R., BAKKER, W., KVOLS, L., KRENNING, E., PAUWELS, S. - OctreoTher: ongoing early clinical development of a somatostatin- receptor-targeted radionuclide antineoplastic therapy. Digestion, 2000, 62(Suppl 1):69.
35. NORTON, J.A., MOLEZ, F.G. - Neoplasm of the endocrine pancreas. În “Digestive tract surgery” sub redactia lui Bell H.R. Jr, Rikkers FL, Mulholland WM. Ed Lippincott- Raven Publishers, 1996, pag. 879 - 894.
36. BOISEL, P., PROZE, C. - Les tumeurs endocrines du pancreas. Raport prezentat la 87-e Congrès de l'Association Francaise de Chirurgie, Masson (Paris), 1985.
37. BEGER, H.G., BUCHLER, M. - Endocrine tumors of the pancreas. În “Hepatobilliary and pancreatic malignancies, diagnosis, medical and surgical management” sub redactia lui Lygidakis N.J., Tytgat G.N.J. Ed. Thieme Medical Pub Inc, 1989, pag. 328 - 335.


Back to contents

Email
Parola
Remember Me
 
Instructiuni pentru versiunea in limba romana.
Versiunea in limba romana poate fi vizualizata doar de Membrii SRC.
Daca nu sunteti membru SRC va puteti inscrie aici
Email
 
Un email va fi trimis catre adresa de email indicata.
(va rugam verificati si in folderul spam)
Recuperare parola - daca nu aveti parola sau ati uitat-o dati click aici. << Inapoi la Login
Terms & Conditions © CPH 2019