Radiochimioterapia neoadjuvantã în tratamentul carcinomului epidermoid esofagian. Rezultate preliminare pe un lot de 15 pacienti

* Centrul de Chirurgie Generalã si Transplant Hepatic, nstitutul Clinic Fundeni
* Centrul de Chirurgie Generalã si Transplant Hepatic, Institutul Clinic Fundeni
* Centrul de Gastroenterologie si Hepatologie, Institutul Clinic Fundeni
* Institutul Oncologic 'Al. Trestioreanu', Bucuresti
* Centrul de Gastroenterologie si Hepatologie, Institutul Clinic Fundeni

Introducere
Desi cresterea incidentei cancerului esofagian se datoreazã cresterii incidentei adenocarcinomului esofagian (350 % fatã de anii '70) si al jonctiunii eso-gastrice (1), cea mai frecventã formã histologi-cã, la nivel mondial, este reprezentatã de carcinomul epidermoid (2). În prezent, reprezintã a noua cauza de deces si a sasea cauzã de deces prin cancer (3). În ciuda scãderii mortalitatii peroperatorii, ameliorãrii tehnicii chirurgicale, îmbunãtãtirii anesteziei si terapiei intensive, prognosticul acestei afectiuni rãmîne rezervat, supravietuirea globalã la 5 ani a pacientilor supusi interventiei chirurgicale fiind de 5-20 % (4, 5). Scopul studiului este evaluarea unui nou protocol terapeutic (RCT), aplicat din anul 2001, în colaborare cu Institutul Oncologic Bucuresti si cu Departamentul Oncologie din cadrul Centrului de Gastroenterologie Fundeni, în cazul pacientilor cu carcinom epidermoid esofagian, fiind analizate rezecabilitatea, rãspunsul histologic, morbiditatea si mortalitatea în cazul unui lot de 15 pacienti supusi acestui protocol terapeutic. Aprecierea rãspunsului histologic s-a fãcut utilizînd criteriile definite de Mandard în 1994 (6), gradul regresiei tumorale (TRG) fiind apreciat astfel: TRG1 - fãrã tesut neoplazic evidentiabil pe piesã, evidentiindu-se doar fibrozã; TRG2 - rare celule tumorale; TRG3 - predominanta tesutului fibros; TRG4 - predominanta tesutului neoplazic; TRG5 - absenta regresiei tumorale.

Material si Metodã
O analizã retrospectivã, efectuatã în cursul anului 2000, referitoare la rezultatele chirurgicale obtinute în cazul unui lot de 105 pacienti cu cancer al esofagului toracic, internati si operati în Centrul de Chirurgie Generalã si Transplant Hepatic din Institutul Clinic Fundeni în perioada 1 ian 1993 - 31 dec 1999, a relevat o ratã de rezecabilitate de 54 %, iar posibilitatea efectuãrii unei rezectii aparent curative în doar 19 % din cazuri. Morbiditatea si mortalitatea au fost 50 %, respectiv 28 %. Aceste rezultate, pe care le-am considerat nesatisfãcãtoare, precum si datele încurajatoare din literaturã privitoare la RCT în cancerul de esofag, reprezintã motivele care ne-au determinat ca, începînd din anul 2001, în colaborare cu Institutul Oncologic Bucuresti, sã aplicãm un nou protocol terapeutic în tratarea pacientilor cu carcinom epidermoid esofagian. Criteriile de includere au fost reprezentate de: prezenta carcinomului epidermoid esofagian (toracic) confirmat, leucocite > 3500/ mmc, trombocite > 100000/mmc, creatinina < 1,2 mg/dL, TGO, TGP valori normale (criterii necesare efectuãrii RCT), VEMS > 1 l/sec, precum si absenta determinãrilor metastatice (viscerale), decelabile imagistic.
Experienta noastrã în privinta RCT în cazul carcinomului epidermoid esofagian este reprezentatã de 15 cazuri (14 bãrbati/1 femeie), cu varsta medie 51 ani (41-64 ani), localizarea procesului neoplazic fiind urmãtoarea: esofag toracic superior - 1 caz, esofag toracic treime medie - 12 cazuri, treime distalã esofag - 2 cazuri. Simptomul dominant a fost reprezentat de disfagie si scãdere ponderalã medie (4 - 8 kg). Doi pacienti au prezentat scãdere ponderalã masivã (20 kg, respectiv 24 kg). Protocolul de investigatie a constat în efectuare tranzit baritat, EDS, CT torace si abdomen superior, probe ventilatorii, tablou sanguin. Întinderea stenozei esofagiene a fost apreciatã prin tranzit baritat, fiind în medie de 4 - 5 cm. La momentul investigãrii, severitatea disfagiei (cvasicompletã) a impus efectuarea gastrostomei la 3 pacienti si a jejunostomei la 1 pacient, pentru a permite ameliorarea statusului nutritional pe parcursul RCT. Ceilalti 11 pacienti prezentau deglutitie dificilã, posibilã pentru lichide si semisolide.
Durata RCT a fost de 5 sãptamani, doza totalã de iradiere a fost de 4500 cGy, administratã în 25 de fractii, în dozã de 180 cGy/zi, în zilele luni - vineri, utilizînd acceleratorul liniar 10 - 15 MV. Chimioterapicele au fost administrate în 2 cure, concomitent cu initierea radioterapiei (ziua 1). Chimioterapicele utilizate au fost Cisplatin (70 mg/m2), administrat în ziua 1, 5 - FU (500 mg/m2), administrat în zilele 1 - 5, Etoposid (100 mg/m2), administrat în zilele 1 - 3, aceeasi schema fiind utilizatã în zilele 21 - 25.
Momentul operator s-a situat la 4 sãptamani de la incheierea tratamentului neoadjuvant.
Preoperator, pacientii au urmat acelasi protocol de investigatie ca si în cazul evaluãrii preterapeutice. Rezectia esofagianã a fost posibilã în 13 cazuri. În douã cazuri (carcinom epidermoid esofag toracic superior, respectiv treime medie), interventia s-a limitat la toracotomie dreaptã exploratorie datoritã invaziei mediastinale extensive (mediastin înghetat), examenul CT preoperator neputand distinge aceastã entitate, respectiv invaziei venei pulmonare inferioare drepte.
În cazul celor 13 rezectii esofagiene, a fost utilizat abordul transhiatal în trei cazuri si transtoracic în 10 cazuri. Optiunea pentru abordul transhiatal a fost dictatã de functia respiratorie alteratã (2 cazuri), antecedente de patologie pleuropulmonarã (bronhopneumonie cu pleurezie) cu posibilã simfizã stransa pleuro- pulmonarã (1 caz).
În cazul abordului transtoracic, calea de abord a fost reprezentatã de laparotomie medianã, toracotomie anterolateralã dreaptã (spatiul V intercostal), cervicotomie stangã; intubatia selectivã si masa chirurgicalã cu geometrie variabilã au permis obtinerea unui camp operator excelent, fãrã a fi necesarã repozitionarea pacientului. Într-un caz, s-a practicat anastomozã intratoracicã datoritã aspectului intraoperator (zonã de ulceratie esofagianã cu extensie periaorticã), operatia fiind consideratã cu intentie paleativã. Examenul piesei a relevat tesut inflamator la acest nivel. În celelalte 9 cazuri, optiunea pentru anastomozã cervicalã a fost determinatã de statusul clinic favorabil al pacientilor, localizarea leziunii (treime medie esofag toracic), precum si de avantajele pe care le oferã aceastã atitudine (riscul scãzut de reflux, prognosticul favorabil al fistulelor la acest nivel comparativ cu cele intratoracice, obtinerea unei margini de sigurantã). Jejunostomia de alimentatie a fost efectuatã în 11 cazuri.
Reconstructia a fost efectuatã în toate cazurile cu stomac, ascensionat prin mediastinul posterior. În toate cazurile s-a efectuat anastomozã eso- gastricã terminolateralã, dublu strat surjet, utilizînd PDS 3 - 0 (strat mucos), respectiv Vycril 3 - 0 (strat extramucos). Prezenta orificiilor de gastrostomã la douã din cazurile rezecate nu a constituit un impediment major. Într-un caz s-a practicat rezectia micii curburi datoritã prezentei unei leziuni ulceroase la acest nivel. În alt caz, s-a practicat o incizie de alungire la nivelul micii curburi gastrice. Nu s-a efectuat în nici un caz piloroplastie sau pilorotomie. Într-un caz s-a practicat splenectomie, datoritã hemoragiei cauzate de depolisarea polului superior lienal.
În ceea ce priveste limfadenectomia, s-a efectuat excizia ganglionilor mediastinali decelabili macroscopic, în cazul abordului prin toracotomie. În cadrul operatiei tip Orringer, s-a efectuat limfadenectomia la nivelul mediastinului inferior. La nivelul cavitãtii peritoneale, s-a practicat excizia ganglionilor paracardiali, ai micii curburi, celiaci si ai arterei gastrice stangi.

Rezultate
În urma RCT, s-a constatat ameliorarea disfagiei la toti pacientii, la momentul operator 8 pacienti afirmînd o deglutitie bunã, 7 pacienti apreciind deglutitia ca satisfãcãtoare. Reactiile adverse ale RCT au fost reprezentate de pancitopenie (2 cazuri), bicitopenie (1 caz/ anemie si trombocitopenie), corectate la momentul operator si un caz de esofagitã radica, survenit la încheierea RCT, cu evolutie favorabilã sub tratament simptomatic si administrare de hemisuccinat de hidrocortizon.
Examenul histologic al pieselor a relevat: piesã de esofagectomie fãrã evidentiere de tesut malign rezidual - 5 cazuri (TRG1), mici insule de celule tumorale - 3 cazuri (TRG2), predominantã tesut fibros - 3 cazuri (TRG3), absenta regresiei tumorale - 2 cazuri (TRG5).
Din cele 5 cazuri de regresie tumoralã completã la nivelul piesei de esofagectomie, prezenta metastazelor ganglionare a fost evidentiatã în 3 cazuri (ganglioni paracardiali - 2 cazuri, ganglion mediastinal paratraheal - 1 caz).
Morbiditate si mortalitate
Morbiditatea în cazul abordului transtoracic a fost reprezentatã de 3 cazuri de bronhopneumonie (germeni gramnegativi, impunand instituire suport ventilator pentru o duratã de 3, 11, respectiv 24 zile), un caz chilotorax drept confirmat în ziua a saptea postoperator, dupã reluarea alimentatiei, tratat initial conservator (restrictie alimentarã, nutritie parenteralã totalã), ulterior necesitand toracotomie iterativã dreaptã si ligatura canalului toracic.
În cazul abordului transhiatal, a fost necesar drenajul pleural stîng (douã cazuri), datoritã deschiderii accidentale a pleurei mediastinale stîngi. Unul din acesti pacienti a dezvoltat în a treia zi postoperator bronhopneumonie, suportul ventilator fiind necesar pentru trei zile.
Niciunul din cazuri nu a prezentat fistula anastomoticã, într-un singur caz (pacientul care a necesitat suport ventilator postoperator 24 zile) existînd suspiciunea unei fistule între grefonul gastric (pacient cu gastrostomã efectuatã premergator radiochimioterapiei) si bronsia primitivã stanga la examenul cu gastrografin, infirmatã de examenul bronhoscopic si prin repetarea examinãrii.
Pacientul la care s-a practicat incizia de alungire la nivelul micii curburi a dezvoltat o fistula gastropleuralã cu debit mic, obiectivatã la tranzitul de control, care a impus mentinerea drenajului pleural, efectuarea de lavaj pleural (ser betadinat) pe tubul de dren, alimentare pe jejunostomã, cu evolutie favorabilã.
Mortalitatea postoperatorie a fost reprezentatã de 1 caz (pacientul care a necesitat ligatura de canal toracic). În ziua a patra postreinterventie, a dezvoltat empiem drept si supuratie la nivelul toracotomiei, cu evolutie localã lent favorabilã; decesul a survenit în ziua 30 postoperator, examenul necroptic deceland un infarct miocardic acut întins.
Tratament adjuvant
Nu a fost indicat în cazul pacientilor la care invazia mediastinalã a impus limitarea interventiei la toracotomie exploratorie. Pacientilor la care examenul histopatologic al piesei de esofagectomie sau al ganglionilor a evidentiat leziuni maligne li s-a indicat tratament adjuvant. Un pacient a refuzat chimioterapia adjuvantã. Celor doi pacienti cu piese complet sterilizate si fãrã evidentierea de adenopatii metastatice nu li s-a recomandat tratament adjuvant.
Evolutie postoperatorie. Supravietuire la distantã
Cei doi pacienti la care interventia s-a limitat doar la toracotomie exploratorie au trãit 2, respectiv 4 luni.
Dintre pacientii cu esofagectomie, doi au decedat la 2 luni postoperator, prin peritonitã dupã suprimarea jejunostomei. În ambele cazuri jejunostoma a fost mentinutã deoarece examenul histologic a evidentiat prezenta adenopatiilor mediastinale metastatice, pacientii fiind indrumati pentru chimioterapie adjuvantã; jejunostoma a constituit o " supapã" de alimentare in conditiile unei eventuale intolerante digestive determinatã de chimioterapia adjuvantã. Suprimarea jejunostomei a fost efectuata în alte unitati medicale, prezentarea de urgentã a pacientilor la aceste unitãti fãcîndu-se la 5, respectiv 6 zile de la momentul suprimãrii jejunostomei. Pacientul cu bronhopneumonia severã care a impus ventilatia mecanicã pentru 24 de zile, externat la 14 zile dupã detubare, cu alimentatie per os reluatã, a decedat la domiciliu la 3 zile de la externare, decesul survenind fulgerãtor în timpul activitãtii casnice. Un pacient cu piesa incomplet sterilizatã si adenopatii metastatice la nivelul mediastinului inferior, cu o curã de chimioterapie adjuvantã, a decedat la 6 luni postoperator, prin evolutie de boalã. Un alt pacient, cu un examen histopatologic relevînd absenta regresiei tumorale, a refuzat tratamentul adjuvant, decesul survenind la 12 luni postoperator. Alti doi pacienti, cu piese incomplet sterilizate, au urmat 2 cure chimio- terapie adjuvantã, bilantul lezional efectuat la 3, respectiv 4 luni postoperator fiind favorabil. Un pacient cu piesa incomplet sterilizatã, si adenopatii metastatice periesofagiene, este în cursul tratamentului adjuvant. Un pacient la care examenul histopatologic a relevat regresie tumoralã completã la nivelul piesei de esofagectomie, dar cu evidentierea adenopatiilor maligne la nivel paracardial, a urmat postoperator douã cure chimioterapie. Evidentierea prin examenul CT, efectuat la trei luni postoperator, a unei voluminoase adenopatii celiace cu caractere maligne, a determinat instituirea radioterapiei adjuvante, evolutia clinica (inapetentã, dureri abdominale difuze), impunînd efectuarea unei laparotomii la 7 luni de la esofagectomie, intraoperator constatandu-se carcinomatozã peritonealã, pacientul decedînd prin stare terminalã la 9 zile de la reinterventie. Doi pacienti cu piese complet sterilizate si fãrã evidentierea de adenopatii metastatice, prezintã o evolutie favorabilã, bilantul efectuat la 15, respectiv 7 luni postoperator neevidentiind recidive sau determinãri secundare. Schematic, datele pacientilor sînt prezentate în tabelul 1. Durata estimatã de viatã, prin curba Kaplan Mayer, a pacientilor din acest lot, este de 8,2 luni (Figura 1).

Tabel 1 - Datele terapeutice, anatomo-patologice si evolutive ale pacientilor din studiu
	Localizare	Tip operatie	Data operatiei	Piesa	Ganglioni +	Trat. adjuvant	Evolutie	Cauza deces
1	1/3 S	Toracotomie exploratorie	14 feb 2002	-	-	Nu	Deces la 4 luni	Evolutie de boala
2	1/3 M	Toracotomie exploratorie	28 ian 2002	-	-	Nu	Deces la 2 luni	Evolutie de boala
3	1/3 M	ETT*	22 feb 2001	pT 3	Steril	A refuzat	Deces la 12 luni	Evolutie de boala
4	1/3 M	ETT	20 dec 2001	Sterilizata	Steril	Nu	Favorabila	-
5	1/3 I	ETT**	18 mar 2002	pT 3	Periesofagieni	1 cura	Deces la 6 luni	Evolutie de boala
6	1/3 M	ETT	01 apr 2002	Sterilizata	Paracardiali	Nu	Deces la 30 zile	Infarct miocardic acut
7	1/3 M	ETT	08 iul 2002	pT 3	Periesofagieni	1 cura	Deces la 2 luni	Peritonita
8	1/3 M	ETT	25 sep 2002	Sterilizata	Paracardiali Periesofagieni	2 cure + radioterapie	Deces la 7 luni	Carcinomatoza
9	1/3 M	ETT	24 oct 2002	Sterilizata	Periesofagieni	Nu	Deces la 2 luni	?
10	1/3 M	ETT	30 oct 2002	Sterilizata	Steril	Nu	Favorabila	-
11	1/3 M	ETT	10 dec 2002	pT2	Periesofagieni	1 cura	Deces la 2 luni	Peritonita
12	1/3 M	ETT	20 ian 2003	pT2	Mica curbura	2 cure	Favorabila	-
13	1/3 I	ETT	20 feb 2003	pT 3	Periesofagieni	2 cure	Favorabila	-
14	1/3 M	ETT	30 iun 2003	pT2	Periesofagieni	In curs	Favorabila	-
15	1/3 M	ETT	09 iul 2003	pT 3	Steril		Favorabila	-
* Esofagectomie transtoracica; ** Esofagectomie transhiatala

Discutii Cancerul esofagian rãmane o afectiune cu un prognostic sumbru, determinat cel mai frecvent de prezentarea în stadii avansate. Dificultãtile de stadializare si implicit de adoptare a unei conduite terapeutice adecvate contribuie la prognosticul cel putin rezervat al pacientilor cu neoplasm esofagian. Stadializarea acestei maladii se face în sistemul TNM, conform recomandãrilor UICC. Cea mai fidelã metodã în aprecierea T si N este ecoendoscopia ( EUS) (85 % pentru T, 75 % pentru N) (4,7-9). Asocierea biopsiei cu ac fin (EUS-FNA) permite obtinerea unor date cu senzitivitate, acuratete si specificitate de peste 90 % (7). Obtinerea unor date cu performante similare este posibilã prin utilizarea metodelor invazive (toracoscopie, laparoscopie), care pot fi utilizate si în stabilirea oportunitãtii tratamentului neoadjuvant (10), dezavantajele acestor metode fiind reprezentate de avatarurile interventiei chirurgicale. În urma explorãrii preterapeutice, circa 50 % din pacienti sînt identificati ca fiind în stadiul IV (M1), tratamentul indicat fiind paleatia (radio- terapie, chimioterapie, stenturi, gastrostome) (5, 11, 12).

Figura 1

Pentru pacientii aflati în stadiile I-III, tratamentul chirurgical este în prezent tratamentul standard acceptat (12, 13).
Pentru stadiile incipiente (intraepitelial /microinvaziv/No), decelate în cadrul programelor de supraveghere a pacientilor cu risc, rezectia endoscopicã mucoasã poate fi o solutie. Se adreseazã pacientilor cu risc operator mare, precum si celor care refuzã interventia chirurgicalã. În aceste stadii precoce, prin aceasta metodã, supravietuirea este de 80 % la 5 ani, cu o recurentã de 3 - 7 % si un risc de complicatii de 7,5 % (hemoragie, perforatie) (4, 14).
În ceea ce priveste tratamentul chirurgical, existã controverse legate de modul de efectuare al rezectiei (transhiatal, transtoracic), tipul limfadenectomiei (sampling, toraco-abdominalã, cervico-toraco-abdominalã), tipul rezectiei (esofagectomie standard, esofagectomie în bloc). Este imposibil de afirmat superioritatea unei anumite atitudini, datele publicate fiind obtinute prin analiza retrospectivã a seriilor de pacienti. Extremele sînt reprezentate de esofagectomia în bloc, respectiv esofagectomia transhiatalã, esofagectomia tip Ivor-Lewis fiind "calea de mijloc" (15).
Esofagectomia transtoracica "standard", efectuatã prin practicarea unei laparotomii mediane si a unei toracotomii drepte, presupune practicarea rezectiei esofagiene cu obtinerea unei limite de sigurantã de 5 cm proximal si distal de limitele macroscopice ale tumorii, împreunã cu tesutul periesofagian si ganglionii limfatici situati în proximitatea esofagului. Datoritã extensiei proximale si caracterului multifocal al leziunii în circa 20 % din cazuri, este recomandatã practicarea unei esofagectomii subtotale prin extinderea rezectiei pe esofagul proximal si practicarea anastomozei "sus" în torace sau la nivel cervical (triplu abord) (9).
Esofagectomia transhiatalã, descrisã în 1913 de Denk, popularizatã si sustinutã la începutul anilor '80 de cãtre Orringer, presupune practicarea esofagectomiei prin abord bipolar (cervicotomie stîngã, laparotomie), teoretic fiind acompaniatã de o morbiditate mai micã fata de esofagectomia transtoracicã, lãrgirea hiatusului esofagian permitind efectuarea limfadenectomiei la nivelul mediastinului inferior. Rezultatele obtinute (supravietuire la 5 ani de 23 - 40 %) l-au determinat pe Orringer sã afirme caracterul potential curativ al acestei atitudini (16, 17). Desi conceputã ca o metodã mai atraumaticã, esofagectomia transhiatala s-a dovedit a avea o morbiditate si mortalitate similarã esofagectomiei standard.
Bazandu-se pe principiile oncologice aplicate de Halsted, în scopul efectuãrii unei reale rezectii R0, în anii '60, Logan introduce notiunea de esofagectomie în bloc (18). Aceastã atitudine presupune practicarea rezectiei esofagiene în bloc cu pleura mediastinalã bilateral, pericard, vena azygos, canal toracic. Nu existã studii randomi-zate, pe loturi similare de pacienti, care sã permitã aprecierea superioritatii, în ceea ce priveste supravietuirea, a uneia din cele trei atitudini (3,19). Pentru stadiile incipiente (stadiul I), supravietuirea la 5 ani este similarã; pacientii aflati în stadii avansate par a avea o supravietuire superioarã în cazul efectuãrii esofagectomiei în bloc (19-21).
Întinderea limfadenectomiei depinde de tipul interventiei practicate. În cazul esofagectomiei standard, sînt rezecati ganglionii adiacenti leziunii, precum si cei subcarinari, ai micii curburi, celiaci si ai arterei gastrice stîngi. Prezenta adenopatiilor mediastinale si abdominale în circa 80 % din cazuri, chiar si în cazul T1-T2, precum si rezultatele obtinute, reprezintã argumente în sprijinul esofagectomiei Ivor Lewis si efectuãrii limfadenectomiei în douã campuri (22, 23). Esofagectomia în bloc ridicã toti ganglionii mediastinali, acelasi concept stînd la baza limfadenectomiei în trei campuri utilizatã intensiv de autorii japonezi, începand cu anii '80. Argumentele acestora sînt identificarea metastazelor în ganglionii cervicali în 30 % din cazurile de neoplasm esofagian toracic, 20 % în cazul leziunilor situate în treimea distalã, cresterea supravietuirii în cazul efectuãrii acestui tip de interventie (3, 24), scãderea incidentei recurentelor locale (25). Alti autori apreciazã utilitatea limfadenectomiei în trei campuri doar în cazul în care numãrul ganglionilor metastazati este între 1 si 4 (26).
Argumentul celor care contestã limfadenectomia în trei campuri este faptul cã ameliorarea supravietuirii nu este argumentatã decat pe studii retrospective nonrandomizate, precum si morbiditatea si mortalitatea crescute asociate acestei proceduri (27). Nu existã studii randomizate care sã compare supravietuirea conferitã de cele doua atitudini (two fields vs. three fields limfadenectomy) (22), analiza retrospectivã a loturilor neidentificînd o ameliorare a supravietuirii în cazul practicãrii limfadenectomiei în trei campuri (28).
În prezent, cele mai utilizate atitudini sînt esofagectomia transhiatala si esofagectomia transtoracicã standard (29). Mortalitatea în centrele cu experientã este de 5 % (30).
Dupã entuziasmul initial, toracoscopia, ca metodã terapeuticã, intrã într-un con de umbrã generat de o morbiditate similarã sau chiar mai mare decit abordul deschis. În prezent, dupã parcurgerea curbei de invãtare, acest abord este perfect fezabil, prin chirurgie toracoscopicã video-asistatã putand fi asociatã esofagectomiei limfadenectomia mediastinalã extensivã, cu o morbiditate mai micã decat abordul deschis, fãrã compromiterea rezultatelor la distantã (31, 32). Acesti autori nu o recomandã în cazurile supuse RCT, datoritã riscurilor hemoragice si modificãri-lor fibrotice induse de RCT.
Substitutul esofagian preferat în prezent este stomacul, datoritã avantajelor pe care le oferã aceastã atitudine (mobilizare rapidã, o singura anastomozã, vascularizatie mai sigurã decat în cazul utilizãrii colonului, lungime suficientã pentru efectuarea anastomozei la nivel cervical). Dezavantajele sînt reprezentate de aparitia esofagitei de reflux si a stenozelor anastomotice consecutive, în special dupã practicarea anastomozei intratoracic. Rezolvarea relativ facilã a acestor complicatii prin medicatie, regim, dilatatie endoscopicã, este un alt argument în sprijinul utilizãrii stomacului pentru reconstructie. Argumentul pentru utilizarea colonului este dat de riscul minim de reflux prin montarea izoperistalticã a grefonului. Dezavantajele sînt reprezentate de o mobilizare mai laborioasã, necesitatea efectuãrii a trei anastomoze, riscul alungirii grefonului.
Sintetizînd, rezultatele chirurgicale în cancerul de esofag se prezintã astfel: mortalitatea, indiferent de tipul operatiei, în centrele cu experientã, variazã între 5-10 %, abordul transhiatal sau transtoracic prezintã morbiditate (dominatã de complicatiile pulmonare), mortalitate precum si o supravietuire globalã la 5 ani similare (9, 33).
Tratamentul adjuvant este reprezentat de radioterapie si chimioterapie, administrate în scopul scãderii recurentei locale, sterilizãrii micrometastazelor sistemice si cresterii supravietuirii.
Radioterapia postoperatorie scade riscul recurentelor locale, dar nu amelioreazã supravie-tuirea, prezintã o serie de reactii adverse (stenoze, alterare calitate viatã). Douã studii randomizate nu au demonstrat efectul salutar în privinta supravie-tuirii al radioterapiei postoperatorii (34, 35). Scãderea recurentei locale a fost demonstratã doar în cazul pacientilor N negativi.
Chimioterapia postoperatorie este indicatã în cazurile local avansate, în prezent cele mai utilizate fiind schemele bazate pe cisplatin, dar aceastã atitudine este sub semnul întrebãrii, douã studii randomizate neidentificînd vreun beneficiu în privinta supravietuirii adus de chimioterapia postoperatorie fatã de tratamentul chirurgical ca unicã modalitate terapeuticã (36, 37). Nu existã studii randomizate referitoare la beneficiile aduse de combinatia dintre radioterapie si chimio- terapie (radiochimioterapie) adjuvantã.
Tratamentul neoadjuvant este reprezentat de chimioterapie si/sau radioterapie si este administrat cu acelasi scop ca si tratamentul adjuvant, alte potentiale beneficii fiind reprezentate de cresterea ratei rezecabilitãtii, downstaging, precum si identificarea responderilor si aprecierea oportunitãtii tratamentului adjuvant.
Radioterapia neoadjuvantã nu a demonstrat vreun beneficiu în ameliorarea supravietuirii.
Chimioterapia neoadjuvantã are aceleasi ratiuni ca si radioterapia preoperatorie: posibila sterilizare a micrometastazelor sistemice, complianta pacientilor la tratament, identificarea responderilor si aprecierea utilitãtii chimioterapiei adjuvante. Un studiu randomizat de faza III (RTOG 89-11), efectuat pe un esantion larg (467 pacienti), nu a demonstrat beneficii aduse supravietuirii de aceastã combinatie (chimioterapie+chirurgie) fatã de chirurgie ca unic tratament (38). Aceastã atitudine pare a aduce beneficii în cazul stadiilor avansate local (T4), crescînd rata rezecabilitãtii si ameliorînd supravietuirea la distantã (39).
Bazele radiochimioterapiei sînt reprezentate de: actiune independentã, toxicitate independentã (actiune sinergicã), radioprotectia tisularã conferitã de chimioterapie, efectul de radiosensibilizator al chimioterapicelor asupra tesutului tumoral (5, 40). Efectele acute cele mai frecvente ale acestei combinatii sînt esofagita si mielosupresia.
RCT obtine rate de rãspuns crescute. O serie de studii au fost efectuate în scopul aprecierii beneficiului adus de acest abord. Rezultatele publicate sînt neconcordante, determinate de numãrul pacientilor înscrisi în fiecare lot, protocolul terapeutic utilizat. Pînã în prezent sînt disponibile rezultatele a 50 de studii nerandomizate, efectuate în scopul aprecierii utilitãtii RCT, neajunsul acestora fiind lipsa lotului martor. Analiza globalã a rezultatelor acestor studii demonstreazã un beneficiu în privinta scãderii recurentei locale, dar fãrã o influenta asupra supravietuirii, cauza deceselor fiind reprezentatã de aparitia metastazelor (12). Pentru acuratetea rezultatelor, au fost demarate studii prospective randomizate. Actual, sînt disponibile rezultatele a 6 studii. Rezultatele publicate sînt contradictorii, administrarea chimioterapiei si radioterapiei fãcîndu-sesecvential în trei trial-uri si concomitant în celelalte trei. Un studiu efectuat pe 86 pacienti nu a demonstrat nici un beneficiu (41), critica adusã acestui studiu fiind doza scãzutã de iradiere (20 Gy), precum si administrarea secventialã. Studiul lui Walsh, efectuat pe 113 pacienti, relevã o ameliorare a supravietuirii la trei ani (32 %) în cazul RCT fata de tratamentul chirurgical (6 %) (42). Critica adusã acestui studiu este supravietuirea foarte redusã a pacientilor tratati chirurgical. Urba, pe un lot de 100 pacienti, obtine o supravietuire dublã la trei ani (32 %) în cazul RCT fatã de tratamentul chirurgical (15 %) (43). Apinop, pe un lot de 69 de pacienti, nu remarcã vreun beneficiu adus de RCT, rezultatele fiind alterate si de refuzul a 7 dintre pacientii supusi RCT de a urma tratamentul chirurgical (44). Bosset, pe un lot de 282 pacienti, remarcã o crestere a rezecabilitãtii (81 %, respectiv 67 %), o crestere a intervalului liber de boalã în cazul pacientilor supusi RCT, dar fãrã o ameliorare a supravietuirii (36 %, respectiv 34 % la 3 ani); rezultatele par a fi alterate de mortalitatea post-operatorie crescutã în lotul supus RCT (12%), fatã de pacientii supusi doar tratamentului chirurgical (4 %) (45). Nygaard, analizeazã 186 de pacienti, remarcînd o îmbunãtãtire a supravietuirii în randul pacientilor supusi RCT (24 %, respectiv 10 % la 2 ani) (46). În prezent, nu existã suficiente date pentru a recomanda instituirea de rutinã a RCT, acesta pãstrînd un caracter investigational.
În decizia de utilizare a RCT, trebuie puse in balantã neajunsurile acestui tratament si beneficiile pe care le aduce. RCT presupune costuri ridicate, morbiditatea (3-25 %) si mortalitatea nu sînt de neglijat, întarzie momentul chirurgical (4-6 sãptãmani este durata RCT), cu impact negativ asupra nonresponderilor, momentul chirurgical nu este clar definit (47). Beneficiile sînt reprezentate de cresterea rezecabilitãtii, downstaging (evident în special în cazul T4), cresterea supravietuirii responderilor. În scopul depistãrii posibililor responderi au fost studiati o serie de markeri biologici. Adepti ai RCT, K. Kishi si colab. (48) efectueazã analiza simultanã a trei markeri biologici (p53, proteina CDC25B, metalotionina-proteinã cu rol in detoxifierea metalelor grele) pe un lot de 77 pacienti cu carcinom esofagian scuamos, analiza simultanã a acestor proteine prezentînd o bunã corelare cu regresia tumoralã, autorii propunînd un scor de sensibilitate în functie de care se poate stabili oportunitatea initierii RCT.
În ceea ce priveste efectele locale ale RCT, pînã în prezent singurul mod de apreciere a rãspunsului este interventia chirurgicalã cu examenul histopatologic al piesei. Criteriile de rãspuns histologic au fost definite din 1994 (6), gradul regresiei tumorale (TRG) fiind apreciat astfel: TRG1 - fãrã tesut neoplazic evidentiabil pe piesã, evidentiindu - se doar fibrozã; TRG2 - rare celule tumorale; TRG3 - predominanta tesutului fibros; TRG4 - predominanta tesutului neoplazic; TRG5 - absenta regresiei tumorale. Indiferent de stadializarea preterapeuticã, gradul regresiei tumorale reprezintã singurul factor care se coreleazã cu ameliorarea intervalului liber de boalã.
Aprecierea rãspunsului se poate face si prin metodele utilizate în stadializarea preterapeuticã a cancerului de esofag (tranzit baritat, EDS, biopsie, EUS, CT, PET), dar este doar orientativã, prezentînd o slabã corelare cu rezultatul histologic.
Rata de rãspuns complet (TRG1) este cuprinsã între 22 - 42 %, supravietuirea în rîndul acestor pacienti fiind de 60 % la 5 ani (4,11-13). Utilitatea tratamentului chirurgical în aceste cazuri poate fi pusã sub semnul întrebãrii, o ipotezã fiind cã acesti pacienti au fost vindecati prin administrarea radiochimioterapiei. Imposibilitatea aprecierii corecte a efectului RCT altfel decat prin chirurgie face din aceasta un element, deocamdatã indispensabil (12).

Concluzii
Desi rezultatele pe care le prezentãm nu pot fi considerate decat preliminare, datoritã numãrului mic de cazuri si perioadei scurte de urmãrire, considerãm cã, totusi, putem formula o serie de concluzii:
- Comparativ cu lotul istoric analizat, în seria actualã se constatã o ratã de rezecabilitate mai mare, ceea ce corespunde si cu rata inaltã de rãspuns la RCT, mergînd pînã la sterilizarea completã a piesei
- În perioada postoperatorie imediatã, se constatã o scãdere semnificativã a morbiditatii si mortalitãtii comparativ cu lotul istoric
- Rezultatele la distantã, chiar pe o perioada scurtã de urmãrire, tind sã arate o evolutie agresivã a bolii, cu recidive precoce si supravietuire de scurtã duratã
- În ciuda unor progrese terapeutice recente, neoplasmul esofagian rãmane o boalã cu un prognostic rezervat, la care depistarea precoce si descoperirea unor citostatice mai eficiente ar putea sã conducã la o ameliorare a rezultatelor actuale.

Bibliografie
1. DEVESA, S. S., BLOT, W. J., FRAUMENI, J. F., Jr. - Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States. Cancer, 1998, 83:2049-2053.
2. ZWISCHENBERGER, J. B., ALPARD, S. K., ORRINGER, M. B. - Esophagus. În "Sabiston Textbook of surgery - the biological basis of modern surgical practice" sub redactia lui Townsend C. M. si Harris J. U., Ed. W.B. Saunders Company (Philadelphia) 2001, pag. 709-754.
3. LERUT, T., COOSEMANS, W., DE LEYN, P., VAN RAEMDONCK, D., DENEFFE, G., DECKER, G. - Treatment of esophageal carcinoma. Chest, 1999, 116:463S-465S.
4. GINSBERG, G. G., FLEISCHER, D. E. - Esophageal Tumors. În "Gastrointestinal and Liver Disease Pathophysiology/Diagnosis/ Management" sub redactia lui Feldman M., Friedman L. S. si Sleisenger M. H., Ed. Saunders (Philadelphia) 2002, pag. 647-674.
5. ILSON, D. H., KELSEN, D. - Esophageal cancer: Treatment. În "Encyclopedia of Cancer" Ed. Elsevier Science 2002, pag. 169-177.
6. MANDARD, A. M., DALIBARD, F., MANDARD, J. C., MARNAY, J., HENRY-AMAR, M., PETIOT, J. F., ROUSSEL, A., JACOB, J. H., SEGOL, P., SAMAMA, G. - Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer, 1994, 73:2680-2686.
7. DYE, C. E., WAXMAN, I. - Endoscopic ultrasound. Gastroenterol. Clin. North Am., 2002, 31:863-879.
8. MALLERY, S., VAN DAM, J. - EUS in the evaluation of esophageal carcinoma. Gastro-intest. Endosc., 2000, 52:S6-11.
9. SMITH, C. D. - Esophagus. În "Surgery-Basic Science and Clinical Evidence" sub redactia lui Norton J. A., Bollinger R. R., Chang A. E., Lowry S. F., Mulvihill S. J., Pass H. I. si Thompson R. W., Ed. Springer-Verlag (New York) 2001, pag. 455-488.
10. KRASNA, M. J. - Minimally invasive staging for esophageal cancer. Chest, 1997, 112:191S-194S.
11. DE VITA, F., DI MARTINO, N., ORDITURA, M., COSENZA, A., GALIZIA, G., DEL GENIO, A., CATALANO, G. - Preoperative chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the esophagus: a phase II study. Chest, 2002, 122:1302-1308.
12. GEH, J. I., CRELLIN, A. M., GLYNNE-JONES, R. - Preoperative (neoadjuvant) chemoradiotherapy in oesophageal cancer. Br. J. Surg., 2001, 88:338-356.
13. REFAELY, Y., KRASNA, M. J. - Multimodality therapy for esophageal cancer. Surg. Clin. North Am., 2002, 82:729-746.
14. KODAMA, M., KAKEGAWA, T. - Treatment of superficial cancer of the esophagus: a summary of responses to a questionnaire on superficial cancer of the esophagus in Japan. Surgery, 1998, 123:432-439.
15. KARL, R. C., SCHREIBER, R., BOULWARE, D., BAKER, S., COPPOLA, D. - Factors affecting morbidity, mortality, and survival in patients undergoing Ivor Lewis esophagogastrectomy. Ann. Surg., 2000, 231:635-643.
16. ORRINGER, M. B., MARSHALL, B., STIRLING, M. C. - Transhiatal esophagectomy for benign and malignant disease. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1993, 105:265-276.
17. ORRINGER, M. B., MARSHALL, B., IANNETTONI, M. D. - Transhiatal esophagectomy: clinical experience and refinements. Ann. Surg., 1999, 230:392-400.
18. LOGAN, A. - The surgical treatment of carcinoma of the esophagus and cardia. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1963, 46.
19. COLLARD, J. M., OTTE, J. B., FIASSE, R., LATERRE, P. F., DE KOCK, M.,LONGUEVILLE, J., GLINEUR, D., ROMAGNOLI, R., REYNAERT, M., KESTENS, P. J. - Skeletonizing en bloc esophagectomy for cancer. Ann. Surg., 2001, 234:25-32.
20. ALTORKI, N. K., GIRARDI, L., SKINNER, D. B. - En bloc esophagectomy improves survival for stage III esophageal cancer. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1997, 114:948-955.
21. HAGEN, J. A., DEMEESTER, S. R., PETERS, J. H., CHANDRASOMA, P., DEMEESTER, T. R. - Curative resection for esophageal adenocarcinoma: analysis of 100 en bloc esophagectomies. Ann. Surg., 2001, 234:520-530.
22. STEIN, H. J., SENDLER, A., FINK, U., SIEWERT, J. R. - Multidisciplinary approach to esophageal and gastric cancer. Surg. Clin. North Am., 2000, 80:659-682.
23. STILIDI, I., DAVYDOV, M., BOKHYAN, V., SULEYMANOV, E. - Subtotal esophagectomy with extended 2-field lymph node dissection for thoracic esophageal cancer. Eur. J. Cardiothorac. Surg., 2003, 23:415-420.
24. ALTORKI, N. K., SKINNER, D. B. - Occult cervical nodal metastasis in esophageal cancer: preliminary results of three-field lymphadenectomy. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1997, 113:540-544.
25. BHANSALI, M. S., FUJITA, H., KAKEGAWA, T., YAMANA, H., ONO, T., HIKITA, S., TOH, Y., FUJII, T., TOU, U., SHIROUZU, K. - Pattern of recurrence after extended radical esophagectomy with three-field lymph node dissection for squamous cell carcinoma in the thoracic esophagus. World J. Surg., 1997, 21:275-281.
26. TABIRA, Y., OKUMA, T., KONDO, K., KITAMURA, N. - Indications for three-field dissection followed by esophagectomy for advanced carcinoma of the thoracic esophagus. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1999, 117:239-245.
27. LAW, S., WONG, J. - Two-field dissection is enough for esophageal cancer. Dis. Esophagus., 2001, 14:98-103.
28. LERUT, T., COOSEMANS, W., DE LEYN, P., DENEFFE, G., TOPAL, B., VAN, d., V, VAN RAEMDONCK, D. - Reflections on three field lymphadenectomy in carcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction. Hepatogastro-enterology, 1999, 46:717-725.
29. PINOTTI, H. W., CECCONELLO, I., DE OLIVEIRA, M. A. - Transhiatal esophagectomy for esophageal cancer. Semin. Surg. Oncol., 1997, 13:253-258.
30. MATHISEN, D. J., GRILLO, H. C., WILKINS, E. W., Jr., MONCURE, A. C., HILGENBERG, A. D. - Transthoracic esophagectomy: a safe approach to carcinoma of the esophagus. Ann. Thorac. Surg., 1988, 45:137-143.
31. AKAISHI, T., KANEDA, I., HIGUCHI, N., KURIYA, Y., KURAMOTO, J., TOYODA, T., WAKABAYASHI, A. - Thoracoscopic en bloc total esophagectomy with radical mediastinal lymphadenectomy. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1996, 112:1533-1540.
32. OSUGI, H., TAKEMURA, M., HIGASHINO, M., TAKADA, N., LEE, S., UENO, M., TANAKA, Y., FUKUHARA, K., HASHIMOTO, Y., FUJIWARA, Y., KINOSHITA, H. - Video-assisted thoracoscopic esophagectomy and radical lymph node dissection for esophageal cancer. A series of 75 cases. Surg. Endosc., 2002, 16:1588-1593.
33. RINDANI, R., MARTIN, C. J., COX, M. R. - Transhiatal versus Ivor-Lewis oesophagectomy: is there a difference? Aust. N. Z. J. Surg., 1999, 69:187-194.
34. FOK, M., SHAM, J. S., CHOY, D., CHENG, S. W., WONG, J. - Postoperative radiotherapy for carcinoma of the esophagus: a prospective, randomized controlled study. Surgery, 1993, 113:138-147.
35. TENIERE, P., HAY, J. M., FINGERHUT, A., FAGNIEZ, P. L. - Postoperative radiation therapy does not increase survival after curative resection for squamous cell carcinoma of the middle and lower esophagus as shown by a multicenter controlled trial. French University Association for Surgical Research. Surg. Gynecol. Obstet., 1991, 173:123-130.
36. ANDO, N., IIZUKA, T., KAKEGAWA, T., ISONO, K., WATANABE, H., IDE, H., TANAKA, O., SHINODA, M., TAKIYAMA, W., ARIMORI, M., ISHIDA, K., TSUGANE, S. - A randomized trial of surgery with and without chemotherapy for localized squamous carcinoma of the thoracic esophagus: the Japan Clinical Oncology Group Study. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1997, 114:205-209.
37. POULIQUEN, X., LEVARD, H., HAY, J. M., MCGEE, K., FINGERHUT, A., LANGLOIS-ZANTIN, O. - 5-Fluorouracil and cisplatin therapy after palliative surgical resection of squamous cell carcinoma of the esophagus. A multicenter randomized trial. French Associations for Surgical Research. Ann. Surg., 1996, 223:127-133.
38. KELSEN, D. P., GINSBERG, R., PAJAK, T. F., SHEAHAN, D. G., GUNDERSON, L., MORTIMER, J., ESTES, N., HALLER, D. G., AJANI, J., KOCHA, W., MINSKY, B. D., ROTH, J. A. - Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer. N. Engl. J. Med., 1998, 339:1979-1984.
39. ANCONA, E., RUOL, A., CASTORO, C. CHIARION-SILENI, V., MERIGLIANO, S., SANTI, S., BONAVINA, L., PERACCHIA, A. - First-line chemotherapy improves the resection rate and long-term survival of locally advanced (T4, any N, M0) squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus: final report on 163 consecutive patients with 5-year follow-up. Ann. Surg., 1997, 226:714-723.
40. DECAMP, M. M. Jr., SWANSON, S. J., JAKLITSCH, M. T. - Esophagectomy after induction chemoradiation. Chest, 1999, 116:466S-469S.
41. LE PRISE, E., ETIENNE, P. L., MEUNIER, B., MADDERN, G., BEN HASSEL, M., GEDOUIN, D., BOUTIN, D., CAMPION, J. P., LAUNOIS, B. - A randomized study of chemotherapy, radiation therapy, and surgery versus surgery for localized squamous cell carcinoma of the esophagus. Cancer, 1994, 73:1779-1784.
42. WALSH, T. N., NOONAN, N., HOLLYWOOD, D., KELLY, A., KEELING, N., HENNESSY, T. P. - A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma. N. Engl. J. Med., 1996, 335:462-467.
43. URBA, S. G., ORRINGER, M. B., TURRISI, A., IANNETTONI, M., FORASTIERE, A., STRAWDERMAN, M. - Randomized trial of preoperative chemoradiation versus surgery alone in patients with locoregional esophageal carcinoma. J. Clin. Oncol., 2001, 19:305-313.
44. APINOP, C., PUTTISAK, P., PREECHA, N. - A prospective study of combined therapy in esophageal cancer. Hepatogastroenterology, 1994, 41:391-393.
45. BOSSET, J. F., GIGNOUX, M., TRIBOULET, J. P., TIRET, E., MANTION, G., ELIAS, D., LOZACH, P., OLLIER, J. C., PAVY, J. J., MERCIER, M., SAHMOUD, T. - Chemoradiotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus. N. Engl. J. Med., 1997, 337:161-167.
46. NYGAARD, K., HAGEN, S., HANSEN, H. S., HATLEVOLL, R., HULTBORN, R., JAKOBSEN, A., MANTYLA, M., MODIG, H., MUNCK-WIKLAND, E., ROSENGREN, B., . - Pre-operative radiotherapy prolongs survival in operable esophageal carcinoma: a randomized, multicenter study of pre-operative radiotherapy and chemotherapy. The second Scandinavian trial in esophageal cancer. World J. Surg., 1992, 16:1104-1109.
47. SLATER, M. S., HOLLAND, J., FAIGEL, D. O., SHEPPARD, B. C., DEVENEY, C. W. - Does neoadjuvant chemoradiation downstage esophageal carcinoma? Am. J. Surg., 2001, 181:440-444.
48. KISHI, K., DOKI, Y., MIYATA, H., YANO, M., YASUDA, T., MONDEN, M. - Prediction of the response to chemoradiation and prognosis in oesophageal squamous cancer. Br. J. Surg., 2002, 89:597-603.

• Timeviewed: 9471 times