Romanian Society of Surgery Magazine

Back to contents
Cotati articolul, cu note de la 1 la 5     

Pancreatita ereditarã
S. Neagu, N.O. Zãrnescu, V. Dincã, R. Costea, A. Stamatoiu, V. Badea, C. Dumitrescu, R. Vlãdescu, M. Pelmus, M. Sajin
Introducere
Pancreatita ereditarã este o boalã cu transmitere autozomal dominantã, cu o penetrantã de 80%, caracterizatã prin debut precoce de episoade de pancreatitã acutã si care progreseazã frecvent spre pancreatitã cronicã (1). Boala apare de regulã la doi sau mai multi membri (copii sau adulti tineri) apartinand uneia sau mai multor generatii ale unei familii. De mentionat este faptul cã în aceste cazuri nu se poate depista factorul etiologic care declanseazã episoadele de pancreatitã acutã. În anul 1952, în S.U.A., Comfort si Steinberg au publicat prima familie cu pancreatitã ereditarã (2). Ulterior au fost publicate cazuri similare în Europa si Japonia (3, 4). În cazul acestor pacienti debutul episoadelor de pancreatitã acutã este de regulã la varste tinere, dar poate fi în decada a cincea sau a sasea de viatã. Expresia clinicã a pancreatitei acute variazã de la forme usoare cu evolutie favorabilã panã la forme severe cu posibilã evolutie letalã. Pancreatita cronicã se manifestã prin dureri abdominale rezistente la medicatia analgezicã obisnuitã si evolueazã spre insuficientã pancreaticã exocrinã si diabet zaharat secundar (5). În articolul de fatã prezentãm experienta clinicii noastre cu trei frati cu episoade recurente de pancreatitã acutã la care nu am putut depista alti factori etiologici. Dupã cunostinta noastrã aceasta este una din primele raportãri de pancreatitã ereditarã din Romania.
Caz 1. Pacient în varstã de 35 de ani (pacientul III1 în arborele genealogic) se interneazã în august 2000 pentru dureri epigastrice asociate cu greatã, vãrsãturi, icter sclero-tegumentar si febrã (38,8ºC) cu debut de patru zile. La examenul clinic se constatã abdomen suplu, mobil cu miscãrile respiratorii, dureros spontan si la palpare în epigastru si hipo-condrul drept, fãrã semne de iritatie peritoneale. Din antecedentele patologice ale pacientului retinem primul episod de pancreatitã acutã la varsta de 30 de ani. Analize la internare: leucocite 8800/mm3, hemoglobina 12,8 g/dL, trombocite 125000/mm3, amilaze 992 UI/L (N<2900UI/L), bilirubina totalã 5,64 mg/ dL, bilirubina directã 4,82mg/dL, glicemie 80mg/dL, AST 65U/L, ALT 32U/L, LDH 587U/L, fosfataza alcalinã 76U/L, calciu 8,5mg/dL, trigliceride 421mg/dL, colesterol 217mg/dL, proteina C reactivã <1mg/dl, pH 7,41, pO2 70mmHg, pCO2 24mmHg. Scorul Ranson la 48 de ore a fost 2. Indexul masã corp (MBI) este 32 Kg/m2 (normal 20-25). Radio-grafia abdominalã pe gol nu deceleazã nivele hidroaerice, pneumoperitoneu sau ansã santinelã. Radiografia toracicã este în limite normale. Ecografia abdominalã deceleazã pancreas cu ecostructurã neomogenã, cu zone sugestive pentru leziuni necrotice la nivelul pancreasului cefalic, canal Wirsung dilatat; colecist nelitiazic. Evolutia este favorabilã sub tratament medical, externandu-se la 11 zile de la internare cu stare generalã bunã, afebril, tegumente normal colorate, fãrã acuze subiective, tolerantã digestivã prezentã.
Caz 2. Pacientã în varstã de 41 de ani (III3) se interneazã in iunie 1999 pentru dureri abdominale in etajul superior abdominal asociate cu greatã si vãrsãturi cu debut de 24 de ore. La examenul clinic se constatã abdomen meteorizat, mobil cu miscãrile respiratorii, dureros spontan si la palpare în epigastru, fãrã semne de iritatie peritoneale. Din antece-dentele patologice personale ale pacientei retinem trei episoade de pancreatitã acutã necroticã (la 32, 36 si 39 de ani), colecistectomie la varsta de 32 de ani (cu ocazia primului episod de pancreatitã acutã) si diabet zaharat tip II diagnosticat la varsta de 40 de ani. Analize la internare: leucocite 12800/mm3, hemoglobina 15,9g/dL, trombocite 294000/mm3, amilaze 64U/L (N<105U/L), bilirubina totalã 1,2 mg/dL, bilirubina directã 0,10mg/dL, glicemia 188mg/dL, AST 40U/L, ALT 19U/L, uree 28mg/dL, creatinina 0,3mg/dL, trigliceride 463mg/dL, colesterol 397mg/dL. Indexul masã corp (MBI) este 29 Kg/m2. Ecografia abdominalã descrie pancreas cu diametru cefalic de 40 mm cu un contur neregulat, ecostructurã neomogenã hipoecogenã, cu finã lamã de lichid pe conturul anterior al pancreasului. Evolutia este favorabilã sub tratament medical conservator pacienta externandu-se la 7 zile de la internare.
Pacienta se reinterneazã în septembrie 1999 pentru dureri abdominale în etajul superior abdominal asociate cu greatã si vãrsãturi cu debut de 48 de ore. La examenul clinic se constatã abdomen meteorizat, mobil cu miscãrile respiratorii, dureros spontan si la palpare în etajul superior, fãrã semne de iritatie peritoneale. Analize la internare: leucocite 14000/mm3, hemoglobina 17,5g/dL, trombocite 242000/mm3, amilaze 105U/L (N<105U/L), bilirubina totalã 1,12 mg/dL, bilirubina directã 0,09 mg/dL, glicemia 350mg/dL, AST 49U/L, ALT 13U/L, LDH 747U/L, fosfataza alcalinã 62U/L, uree 41,3 mg/dL, creatinina 0,8 mg/dL, calciu 4,6 mg/dL, trigliceride 435mg/dL (dupã zece zile de tratament nivelul trigliceridelor a scãzut la 270 mg/dL, iar dupã 80 de zile nivelul a ajuns la 110 mg/dL), colesterol 382 mg/dL, proteina C reactivã 9,4 mg/dL, pH 7,33, pO2 72 mmHg, pCO2 32 mmHg. Scorul Ranson la 48 de ore a fost 5. Radiografia toracicã evidentiazã ravãrsat pleural stang. Radiografia abdominalã pe gol este în limite normale. Ecografia abdominalã deceleazã pancreas cu ecostructura neomogenã, colecist absent chirurgical. S-a început de urgentã tratamentul medical conservator. În ziua a 15-a, din cauza sepsisului rezistent la tratamentul medical, s-a intervenit chirurgical descoperindu-se lichid de ascitã, pancrea-titã acutã necroticã, colectie purulentã retrogastricã, practicandu-se evacuarea colectiei retrogastrice, lavaj abundent, drenaj multiplu. În ziua a 30-a s-a reintervenit chirurgical din cauza insuficientei multiple de organ rezistente la tratamentul medical, practicandu-se necrozectomie pancreaticã, lavaj, drenaj multiplu. Pacienta a fost internatã în clinica de terapie intensivã pentru 68 de zile. Postoperator evolutia a fost lent favorabilã, pacienta externandu-se la 93 de zile de la internare în stare generalã bunã, afebrilã, fãrã acuze subiective, tolerantã digestivã prezentã.
Caz 3. Pacient în varstã de 45 de ani (III5) se interneazã în aprilie 1999 pentru dureri abdominale difuze cu debut de 24 de ore. La examenul clinic se constatã abdomen meteorizat, mobil cu miscãrile respiratorii, dureros spontan si la palpare în epigastru, fãrã semne de iritatie peritoneale Din antece-dentele personale ale pacientului retinem un episod de pancreatitã acutã necroticã la varstã de 39 de ani, splenectomie pentru traumatism la varsta de 27 de ani si diabet zaharat tip II tratat cu 40 unitãti de insulinã pe zi. Analize la internare: leucocite 14100/mm3, hemoglobina 14,9g/dL, trombocite 325000/mm3, amilaze 849U/L (N<105 U/L), bilirubina totalã 0,5 mg/dL, bilirubina directã 0,05 mg/dL, glicemia 330 mg/dL, AST 19U/L, ALT 22U/L, LDH 244U/L, fosfataza alcalinã 91U/L, uree 36,3mg/dL, creatinina 0,4mg/dL, trigliceride 345mg/dL (dupã cinci zile de tratament nivelul trigliceridelor a scãzut la 218 mg/dL), colesterol 341mg/dL, proteina C reactivã 2,1mg/dL, pH 7,38, pO2 93mmHg, pCO2 28mmHg. Scorul Ranson la 48 de ore a fost 3. Indexul masã corp (MBI) este 27 Kg/m2. Radiografia toracicã si radiografia abdominalã pe gol sunt în limite normale. Ecografia abdominalã deceleazã pancreas cu ecostructurã neomogenã, colecist nelitiazic, splinã absentã chirurgical. Tomografia computerizatã abdominalã deceleazã pancreas mãrit de volum global, structurã neomogenã. Evolutia este favorabilã sub tratament medical simptomatic, externandu-se la 10 zile de la internare în stare generalã bunã, afebril, fãrã acuze subiective, cu tolerantã digestivã prezentã. Analiza geneticã efectuatã din ADN-ul leucocitar al acestui pacient nu a detectat mutatii la nivelul genei tripsinogenului cationic (laboratorul Dr. N. Teich, Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum Leipzig. Leipzig, Germania) sau mutatii SPINK1 (laboratorul Dr. H. Witt, Kinderklinik der Charité, Humboldt-Universität. Berlin, Germania).
Alte cazuri. Mentionãm faptul cã alti doi membri ai acestei familii, o fatã de 18 ani (IV5) si un bãrbat de 24 de ani (IV9) au prezentat episoade recurente de dureri abdominale, fãrã semne biochimice sau imagistice de pancreatitã acutã. Din anamneza celorlalti membri ai familiei rezultã faptul cã bunica celor trei frati (I2) a decedat din cauza unei boli de pancreas fãrã a se putea preciza natura acesteia.

Discutii
Prin studii de linkage genetic în anul 1996 douã grupuri de studiu au publicat independent, pentru prima datã, corelatia între pancreatita ereditarã si o mutatie la nivelul bratului lung al cromozomului 7 (6,7). Ulterior a fost arãtat faptul cã la nivelul moleculei de tripsinogen cationic mai multe mutatii substitutive se pot asocia cu pancreatita ereditarã, cele mai frecvente mutatii descrise fiind R122H si N29I (8). Un mecanism patogenic propus prin care se poate explica aparitia episoadelor de pancreatita acutã este formarea unei molecule de tripsinã mutantã, activatã prematur, care este rezistentã la inactivarea prin autolizã (9). O alta moleculã modificatã mutational descrisã la unele familii cu pancreatitã ereditarã este inhibitorul proteazic seric descris de Kazal (serine protease inhibitor Kazal type1 - SPINK1), cu rol în inactivarea activitãtii tripsinice intrapancreatice (10). A fost estimat faptul cã SPINK1 poate inactiva 10-20% din tripsina activã. Desi doveditã asocierea între mutatiile SPINK1 si pancreatita ereditarã, rolul acestor mutatii în patogeneza pancreatitei ereditare a fost pus sub semnul întrebãrii de un studiu recent (11).
Figura 1
Indicatie pentru testare geneticã au pacientii cu pancreatitã acutã recurentã de etiologie neprecizatã, cazurile cu pancreatitã cronicã idiopaticã sau pancreatita acutã de etiologie neprecizatã la copil (12). Dacã existã un istoric familial de pancreatitã acutã de etiologie neprecizatã la rude de gradul I sau II este indicatã de asesemenea testarea geneticã. Analiza geneticã a ADN-ului pacientului numãrul trei am efectuat-o din sange recolatat pe EDTA. Faptul cã testele au fost negative pentru mutatiile tripsinogenului cationic sau SPINK1 nu afecteazã diagnosticul de pancrea-titã ereditarã, fiind cunoscut faptul cã 30-40% din pacientii cu pancreatitã ereditarã sunt negativi pentru aceste mutatii.
Tabloul clinic al pancreatitei ereditare este similar cu cel al pancreatitei acute de alte etiologii. În cazurile celor trei pacienti tratati în clinica noastrã am observat pe langã aglomerarea familialã, episoade recurente de pancreatitã acutã la doi dintre pacienti. Debutul primului episod a fost relativ precoce, în jurul varstei de 35 de ani, cu 10 ani mai devreme comparativ cu o serie de 86 de pacienti cu pancreatitã acutã necroticã internati în clinica noastrã în perioada 1993-2000 (rezultate nepublicate). De mentionat faptul cã toate episoadele de pancreatitã acutã ale celor trei pacienti au avut un aspect imagistic la examinarea CT sugestivã de formã necroticã. Din punctul de vedere al exprimãrii clinice pacienta numãrul doi a prezentat un episod de pancreatitã acutã severã, ceilalti doi pacienti avand forme usoare.
Tratamentul pacientilor cu pancreatitã ereditarã este similar cu cel al celorlalte forme de pancreatitã acutã/cronicã, în prezent neexistand un tratament specific. Din cauza debutului relativ precoce al tabloului clinic si evolutia spre pancreatitã cronicã, necesitatea tratamentului chirurgical apare mai frecventã. Grupul de lucru EUROPAC (The
European Registry of Hereditary Pancreatitis and Familial Pancreatic Cancer) a evaluat rezultatele tratamentului chirurgical la pacientii cu pancrea-titã ereditarã în cadrul unui studiu multicentric (13). Studiul a inclus 326 pacienti cu mutatii ale tripsinogenului cationic: R122H (n = 220), N29I (n = 91), N29T (n = 2), R122C (n = 2), A16V (n = 11). Un numãr de 74 de pacienti nu au prezentat mutatii în molecula de tripsinogen, iar 12 pacienti nu au fost testati. Au fost raportate 81 de interventii chirurgicale, din care 48 au fost procedee rezectionale, 29 procedee de drenaj, iar în patru cazuri s-au folosit procedee combinate.
Analiza statisticã a arãtat faptul cã subpopulatiile care au necesitat proceduri rezectionale la varste semnificativ mai mici au fost femeile (p = 0,0001) si pacientii cu mutatia N29I (p = 0,014).
Un studiu istoric multicentric tip cohortã care a inclus 2015 pacienti cu pancreatitã cronicã a descoperit pe o perioadã de 7,4 ± 6,2 ani (durata medie de urmãrire ± deviatie standard) un numãr de 56 de cancere pancreatice, fatã de un numãr de 2,13 cancere asteptate (14). Riscul de a dezvolta cancer pancreatic creste progresiv ajungand la 1,8% dupã 10 ani si la 4% dupã 20 de ani. În concluzia studiului autorii precizeazã faptul cã pancreatita cronicã sporadicã reprezintã un factor de risc pentru cancerul pancreatic, independent de sex sau tipul de pancreatitã. La aceeasi concluzie a ajuns si un studiu prospectiv care a urmãrit 373 de pacienti cu pancreatitã cronicã, prin detectarea a patru pacienti cu cancer pancreatic fatã de 0,15 cazuri asteptate (15). Cunoscandu-se riscul pancreatitei cronice sporadice pentru cancerul pancreatic s-a pus problema cuantificãrii acestui risc în cazul pancreatitei ereditare. Istoria naturalã a pancreatitei ereditare a fost evaluatã în cadrul unui studiu longitudinal multicentric în care au fost urmãriti pe o perioadã de peste 14 ani un numãr de 246 de pacienti (16). Criteriile de eligibilitate pentru acest studiu au fost varsta sub 30 de ani la debutul tabloului clinic, istoric familial pozitiv si imposibilitatea punerii în evidentã a altor factori etiologici. Au fost înregistrate opt cazuri de adenocarcinom pancreatic fatã de 0,14 cazuri asteptate. Riscul cumulativ de a dezvolta cancer pancreatic panã la varsta de 70 de ani este de 40%. Acelasi studiu mentioneazã faptul cã în cazul modelului de transmitere patern riscul cumulativ ajunge panã la 75%. Panã în prezent nu s-a putut stabili dacã diferitele mutatii responsabile de pancreatita ereditarã coreleazã cu risc diferit de asociere cu cancerul pancreatic. Trebuie mentionat faptul cã aceste mutatii nu au caracter intrinsec procarcinogen, cancerul pancreatic dezvoltandu-se, probabil, în cadrul inflamatiei cronice.
Odatã stabilit riscul cancerului pancreatic la bolnavii cu pancreatita ereditarã, s-a pus problema stabilirii unor protocoale de screening care sa permitã depistarea pacientilor cu displazie pancreaticã înainte de transformarea carcinomatoasã. Cu privire la screening-ul pacientilor cu pancreatitã ereditarã au fost ridicate urmãtoarele probleme: varsta de început a screening-ului, protocolul de screening, momentul în care trebuie instituit un tratament adecvat si protocolul de tratament (17). Deoarece riscul dezvoltãrii cancerului pancreatic la acesti pacienti se manifestã în jurul varstei de 40 de ani se recomandã începerea screening-ului la aceastã varstã. Pacientilor li se va recomanda prohibitie completã fatã de alcool si fumat. Protocolul de screening recomandat include investigatii imagistice. Metoda de urmãrire cu sensibilitatea cea mai mare pare sã fie ecoendoscopia, care trebuie sã fie efectuatã la fiecare sase luni sau anual (18).
Astfel elementele decelabile în cursul ecoendoscopiei care necesitã investigatii suplimentare (cu specificitate crescutã) sunt heterogenitate de parenchim pancreatic, focare ecogene parenchimatoase de 1-2 mm, noduli hipoecogeni, ecogenitatea ductului pancreatic principal (19). Alte metode imagistice care au fost luate în calcul sunt CT helical, RMN, ERCP, MRCP. Din cauza mutifocalitãtii cancerului pancreatic asociat pancreatitei ereditare tratamentul propus este pancreatectomia totalã (20).

Concluzii
Pancreatita ereditarã reprezintã o entitate nosologicã caracterizatã prin cateva particularitãti. În primul rand asistãm la aparitia unor episoade recurente de pancreatitã acutã, cu debut la varstã tanãrã, care conduc frecvent la pancreatitã cronicã. Tabloul clinic si tratamentul acestor pacienti sunt superpozabile cazurilor cu pancreatitã acutã/cronicã de alte etiologii. Riscul crescut (de 50 de ori) de a dezvolta cancer de pancreas exocrin la pacientii cu pancreatitã ereditarã necesitã o supraveghere atentã prin controale periodice, care sã poatã decela modificãri pancreatice în faza de displazie. Datele prezentate impun cunoasterea acestei etiologii a pancreatitei acute,recunoasterea, tratarea si supravegherea corespunzãtoare a acestor pacienti.

Bibliografie
1. Whitcomb D.C. - Hereditary pancreatitis: new insights into acute and chronic pancreatitis. Gut 1999;45:317-322.
2. Comfort M.W., Steinberg A.G. - Pedigree of a family with hereditary chronic relapsing pancreatitis. Gastroenterology 1952; 21, 54-63.
3. Teich N., Mossner J., Keim V. - Mutations of the cationic trypsinogen in hereditary pancreatitis. Hum Mutat 1998;12:39-43.
4. Nishimori I., Kamakura M., Fujikawa-Adachi K., Morita M., Onishi S., Yokoyama K., Makino I., Ishida H., Yamamoto M., Watanabe S., Ogawa M. - Mutations in exon 2 and 3 of the cationic trypsinogen gene in Japanese families with hereditary pancreatitis. Gut 1999; 44:259-63.
5. Perrault J. - Hereditary pancreatitis. Gastro-enterol Clin North Am 1994; 23:743-52.
6. Whitcomb D.C., Preston R.A., Aston C.E., Sossenheimer M.J., Barua P.S., Zhang Y., Wong-Chong A., White G.J., Wood P.G., Gates L.K. Jr, Ulrich C., Martin S.P., Post J.C., Ehrlich G.D., A gene for hereditary pancreatitis maps to chromosome 7q35. Gastroenterology 1996;110:1975-80.
7. Le Bodic L., Bignon J.D., Raguénes O., Mercier B., Georgelin T., Schnee M., Soulard F., Gagne K., Bonneville F., Muller J.Y., Bachner L., Férec C. - The hereditary pancreatitis gene maps to long arm of chromosome 7. Hum Mol Genet 1996; 5:549-54.
8. Whitcomb D.C., Gorry M.C., Preston R.A., Furey W., Sossenheimer M.J., Ulrich C.D., Martin S.P., Gates L.K. Jr, Amann S.T., Toskes P.P., Liddle R., McGrath K., Uomo G., Post J.C., Ehrlich G.D. - Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene. Nat Genet 1996;14:141-5.
9. Chen J.M., Montier T., Férec C. - Molecular pathology and evolutionary and physiological implications of pancreatitis-associated cationic trypsinogen mutations, Hum Genet 2001;109: 245-252.
10. Witt H., Luck W., Hennies H.C., Classen M., Kage A., Lass U., Landt O., Becker M. - Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are associated with chronic pancreatitis. Nat Genet 2000, 25:213-216.
11. Threadgold J., Greenhalf W., Ellis I., Howes N., Lerch M.M., Simon P., Jansen J., Charnley R., Laugier R., Frulloni L., Oláh A., Delhaye M., Ihse I., Schaffalitzky de Muckadell O.B., Andrén-Sandberg A., Imrie C.W., Martinek J., Gress T.M., Mountford R., Whitcomb D., Neoptolemos J.P. - The N34S mutation of SPINK1 (PSTI) is associated with a familial pattern of idiopathic chronic pancreatitis but does not cause the disease. Gut 2002; 50:675-681.
12. Ellis I., Lerch M.M., Whitcomb D.C. - Genetic testing for hereditary pancreatitis: guidelines for indications, counselling, consent and privacy issuues. Pancreatology 2001; 1:405-415.
13. Howes N., Stocken D., Lerch M.M., Smart H., Lombard M., Gilmore I., Mössner J., Endres S., Deviere J., Verreman G., Lucidi V., Charnley R.M., Imrie C., Olah A., Ellis I., Whitcomb D.C., Greenhalf W. - Neoptolemos J.P. for the UK and Ireland consortium of EUROPAC, Surgical Intervention in Patients with Hereditary Pancreatitis, 27th Annual Meeting of the Pancrea-tic Society of Great Britain and Ireland, Pancreato-logy 2003; 3:77-89.
14. Lowenfels A.B., Maisonneuve P., Cavallini G., Ammann RW., Lankisch P.G., Andersen J.R., DiMagno E.P., Andren-Sandberg A., Domellof L. - Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Pancreatitis Study Group. N Engl J Med1993;328:1433-7.
15. Malka D., Hammel P., Maire F., Rufat P., Madeira I., Pessione F., Lévy P., Rusz-niewski P. - Risk of pancreatic adenocarcinoma in chronic pancreatitis. Gut 2002; 51:849-852.
16. Lowenfels A.B., Maisonneuve P., DiMagno E.P., Elitsur Y., Gates L.K., Perrault J., Whitcomb D.C. - Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Hereditary Pancreatitis Study Group. J Natl Cancer Inst 1997; 89:442-6.
17. Ulrich C.D. - Pancreatic cancer in hereditary pancreatitis: consensus guidelines for prevention, screening and treatment. Pancreatology; 1:416-422.
18. Brentnall T.A., Bronner M.P., Byrd D.R., Haggitt R.C., Kimmey M.B. - Early diagnosis and treatment of pancreatic dysplasia in patients with a family history of pancreatic cancer. Ann Intern Med. 1999;131:247-255.
19. Rulyak S.J., Brentnall T.A. - Inherited pancreatic cancer: surveillance and treatment strategies for affected famillies. Pancreatology 2001; 1:477-485.
20. Kekis P.B., Friess H., Kleff J., Büchler M.W. -Timing and extent of surgical intervention in patients from herediatry pancreatic cancer kindreds. Pancreatology 2001; 1:525-530.


Back to contents

Email
Parola
Remember Me
 
Instructiuni pentru versiunea in limba romana.
Versiunea in limba romana poate fi vizualizata doar de Membrii SRC.
Daca nu sunteti membru SRC va puteti inscrie aici
Email
 
Un email va fi trimis catre adresa de email indicata.
(va rugam verificati si in folderul spam)
Recuperare parola - daca nu aveti parola sau ati uitat-o dati click aici. << Inapoi la Login
Terms & Conditions © CPH 2019