Romanian Society of Surgery Magazine

Back to contents
Cotati articolul, cu note de la 1 la 5     

Transplantul hepatic ortotopic de la donator cadavru la adult. Experienta Centrului de Chirurgie Generalã si Transplant Hepatic Fundeni
I. Popescu, M. Ionescu, D. Tulbure, S. Ciurea, S. Bãilã, V. Brasoveanu, D. Hrehoret, P. Sarbu-Boeti, D. Pietrãreanu, S. Alexandrescu, B. Dorobantu, L. Gheorghe, C. Gheorghe, M. Mihãilã, M. Boros, M. Croitoru, V. Herlea (Chirurgia, 100 (1): 13-26)
Introducere
Introducerea transplantului de ficat în Romania a reprezentat un moment crucial în dezvoltarea chirurgiei hepatice si a transplantului romanesc. Primul transplant hepatic (TH) cu supravietuire a fost realizat în Romania în Centrul de Chirurgie Generalã si Transplant Hepatic din Institutul Clinic Fundeni în aprilie 2000. Experienta preliminarã a primelor opt cazuri a constituit subiectul unui studiu anterior (1). Scopul prezentei lucrãri este acela de a analiza experienta acumulatã din anul 2000 panã în luna decembrie 2004 în TH ortotopic cu ficat întreg de la cadavru la pacienti adulti (THO).

Material si Metodã
În perioada aprilie 2000 - decembrie 2004 în Centrul de Chirurgie Generalã si Transplant Hepatic din Institutul Clinic Fundeni au fost realizate 37 de TH cu ficat întreg de la donator cadavru la pacienti adulti.
Datele generale ale seriei sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1. Datele generale ale pacientilor cu THO
Raport Femei/Bãrbati 16/21
Vârsta 29-57 ani
Media vârstei 46 ani
Tabelul 2. Indicatiile pentru care a fost realizat THO
Cirozã VHB
10
Cirozã VHB+VHD
4 (2 cu hepatocarcinom)
Cirozã VHC
11 (2 cu hepatocarcinom)
Cirozã VHB+VHC
2
Cirozã biliarã
5
Boala Wilson
2
Cirozã alcoolicã
1
Cirozã toxicã nonalcoolicã
1
Cirozã autoimunã
1
1. Primitorii
Indicatiile TH
Indicatiile pentru care au fost realizate transplantele hepatice sunt enumerate în tabelul 2.
Patru pacienti au fost transplantati pentru cirozã si carcinom hepatocelular (cu chemoembolizare pretransplant). La cei doi pacienti cu cirozã VHB+VHD examenul histologic pe ficatul extirpat nu a evidentiat însã hepatocarcinom; se poate considera cã tumorile hepatice au fost fie noduli de regenerare, fie, mai probabil, chemoembolizarea a realizat distructia completã a hepatocarcinomului.
Indicatia de transplant a avut caracter de urgentã în douã cazuri (soc hemoragic prin efractie de varice esofagiene la un pacient cu cirozã alcoolicã, respectiv insuficientã hepaticã acutã la un pacient cu boalã Wilson).
2. Donatorii
Recoltarea ficatului a fost realizatã de la donatori cadavru cu varsta cuprinsã între 12-62 ani (medie 31,9 ani). Cauzele de deces au fost traumatisme cranio-cerebrale (19 cazuri), accidente vasculare cerebrale (16 cazuri), intoxicatie cu alcool metilic (un caz) si tumorã cerebralã (un caz).
Numãrul donatorilor cadavru a fost extrem de mic, comparativ cu cel din alte tãri (Figura 1).
Donatori marginali
Avand în vedere lipsa acutã de organe transplantabile au fost acceptati trei donatori marginali.
Pentru transplantarea unei paciente cu cirozã biliarã primitivã a fost folosit ficatul unui donator cu intoxicatie cu alcool metilic (2). Donatorul, 47 ani, a fost admis în sectia ATI din altã unitate sanitarã la 3 ore dupã ingestia accidentalã de alcool metilic, cu scor Glasgow 3, cu stop cardio-respirator resuscitat. Sub tratament intensiv incluzand antidot (etanol i.v. panã s-a obtinut un nivel plasmatic > 1g/L) si solutie de bicarbonat de sodiu nivelul plasmatic de metanol a scãzut de la 1,85g/L la 0,15g/L, dar statusul neurologic s-a agravat progresiv. La 18 ore de la internare fiind declaratã moartea cerebralã a fost acceptat ca donator (biopsia hepaticã - normalã), organele recoltate fiind ficatul si rinichii (16.05.2001). Primitor a fost pacienta S.E., 47 ani, cu cirozã biliarã primitivã. Evolutia postoperatorie a fost favorabilã, cu normalizarea testelor de citolizã în 72 ore si normalizarea testelor de colestazã în 2 sãptãmani. Pacienta a fost externatã în ziua 28 postTH. La 5 luni postTH a fost supusã unei nefrectomii stangi pentru litiazã. Starea prezentã, la 43 luni postTH este excelentã.
Figura 1
Tabelul 3. Tipurile de anastomoze si reconstructii arteriale.
AH - a. hepaticã; AHP - a. hepaticã proprie; AHS - a. hepaticã stângã; AMS - a. mezentericã superioarã; AGS - a. gastricã stângã; AHC - a. hepaticã comunã
Tipul anastomozei arteriale
Nr. pacienti
AH donator - AH primitor TT
28
AH donator - grefon a. iliacã - Aortã infrarenal primitor
1
reconstructie vascularã
AMS donator+trunchi celiac - AH primitor
7
reconstructie vascularã: anastomoza celor douã patch-uri aortice care includeau originea AGS - AHS, respectiv AMS - AHC; anastomoza AMS donator TT la AHC a primitorului
1
La alti doi pacienti (primitori marginali), transplantati pentru cirozã VHC si hepatocarcinom, a fost grefat ficatul unor donatori marginali, AcAntiHBc pozitivi si AgHBs negativi.
3. Tehnica chirurgicalã
Tehnica operatorie, descrisã în detaliu în altã parte (3), a constat din:
a) operatia la donator
Recoltarea a fost, cu exceptia unui singur caz, multiorgane. Dupã disectia elementelor pediculului hepatic s-au efectuat canularea venei porte (prin vena mezentericã inferioarã sau vena splenicã) si a aortei, cu administrarea de heparinã si cross-clamping-ul aortei, spãlarea organelor cu solutii de prezervare si rãcirea lor cu gheatã (0-4°C). Durata prelevãrii a fost de 2-4 ore. Ficatul a fost mentinut la 0-4°C (vas cu gheatã) si spãlat prin vena portã, artera hepaticã si coledoc cu solutie de prezervare (solutie Wisconsin la primele THO, apoi Celsior sau Custodiol, la care s-a adãugat antibiotic - ceftriaxonã). Durata perioadei de preparare pe "back-table" a fost de 0,5-1,5 ore.
b) operatia la primitor
Incizia la primitor a fost de tip "Mercedes". Dupã rezectia ficatului bolnav (hepatectomia totalã) si faza anhepaticã a urmat implantarea grefei.
Un sunt porto-cav temporar a fost efectuat la începutul interventiei la pacientul B.I., 49 ani, cu hipertensiune portalã importantã.
Anastomoza cavã a fost realizatã dupã maniera clasicã în 3 cazuri si L-L dupã maniera Belghiti (4) la restul pacientilor. Într-unul din cazurile cu anastomozã clasicã, angorjarea ficatului, datoratã efluentului venos deficitar, a impus refacerea imediatã a anastomozei cu vena cavã inferioarã.
În cazul anastomozei porto-portale (T-T) s-a avut în vedere de fiecare datã realizarea unui "factor de crestere" anastomotic, pentru prevenirea stenozei vasculare. În ciuda acestui artificiu tehnic au fost înregistrate totusi 4 cazuri de stenozã tardivã a acestei anastomoze. O problemã tehnicã a fost întalnitã la pacientul S.L.C., 55 ani, la care fluxul sanguin redus prin anastomozã, decelat la finalul grefãrii, a fost restabilit doar dupã ligatura multiplelor colaterale portale, care realizau un "furt" sanguin. Tromboza venei porte a fost decelatã intraoperator la pacientul G.A., 45 ani; detrombozarea acesteia a permis realizarea unei anastomoze T-T în conditii normale.
Revascularizarea ficatului a fost realizatã dupã finalizarea anastomozei portale.
Refacerea circulatiei arteriale s-a realizat fie direct (AH donator - AH primitor), fie prin intermediul unui patch de trunchi celiac. Variante anatomice arteriale la nivelul grefei au impus în 8 cazuri reconstructie vascularã (tabelul 3); pe "back-table" s-a realizat anastomoza dintre AMS si trunchiul celiac, iar în cursul grefãrii, AMS de la nivelul grefei a fost anastomozatã cu AH a primitorului.
Anastomoza biliarã a fost de tipul coledoco-coledoco-anastomozei la 35 primitori (protezatã pe tub Kehr la 9 si prin stent transpapilar la un pacient) si prin coledoco - jejuno-anastomozã pe ansã în Y à la Roux la alti doi pacienti.
Durata operatiei la primitor a fost de 4-12 ore.
4. Tratamentul postoperator
A existat o mare variabilitate interindividualã în ceea ce priveste severitatea afectiunii pentru care a fost indicat TH, reflectatã si în necesarul de îngrijiri postoperatorii, aparitia si tratamentul complicatiilor, durata spitalizãrii în sectia de terapie intensivã si pe sectia de transplant. În perioada postoperatorie imediatã bolnavii au fost mentinuti pe ventilatie mecanicã în functie de necesitãti si, în absenta unor complicatii severe, detubarea a fost urmatã la scurt timp de transferul pe sectie. S-au urmãrit drenajul pe tuburile de dren, aspectul abdomenului, reluarea functiei hepatice, functiile celorlalte aparate si sisteme. A fost instituit un tratament complex, care a urmãrit prevenirea/combaterea coagulo-patiei, imunosupresia, prevenirea infectiilor (bacteriene, fungice, virale), prevenirea insuficientei hepatice, echilibrarea hidro-electroliticã, nutritia. Unele dintre aceste aspecte ale terapiei posttransplant sunt detaliate în continuare.
Imunosupresia
Inductia imunosupresiei a fost realizatã intraoperator, în cursul fazei anhepatice, cu un bolus de 1g de cortizon. Imunosupresia postoperatorie a constat în primele trei luni cu o triplã asociere medicamentoasã: imunosupresor de bazã (ciclosporinã sau tacrolimus), CellCept® si Medrol®. Dupa 3 luni s-a renuntat la CellCept®, iar la un an la Medrol®, astfel încat la un an tratamentul imunosupresor s-a bazat doar pe tacrolimus sau ciclosporinã (monoterapie).
La 15 pacienti schema initialã de imunosupresie a fost Neoral® + CellCept® + Medrol®. La 11 dintre acestia, imunosupresorul de bazã (Neoral®) a fost schimbat la un moment dat cu Prograf®.
La celelalte 21 cazuri imunosupresia postoperatorie a constat din Prograf® + CellCept® + Medrol®. Si în acest grup au fost 4 cazuri de "switch" (de la tacrolimus la ciclosporinã), motivul fiind neurotoxicitatea, indusã de nivelele sanghine crescute de Prograf® (necesare, de altfel, în perioada imediatã posttransplant). Pacientul V.C., 46 ani, a decedat datoritã neurotoxicitãtii. La pacientul L.V., 51 ani, tulburãrile neurologice din ziua a 4-a postoperator au determinat sistarea tratamentului cu Prograf® si continuarea imunosupresiei cu CellCept® si SoluMedrol® timp de 6 zile; rejetul acut survenit în ziua a 8-a posttransplant, remis partial sub bolus de SoluMedrol®, a impus introducerea ciclosporinei în ziua 11, cu evolutie neurologicã lent favorabilã. Alti doi pacienti au suferit o nouã reconversie (Neoral® ® Prograf®) la mai bine de un an de la TH, datoritã unor episoade de rejet si noncompliantei la tratamentul cu Neoral®; de aceastã datã, sub doze mai mici, corespunzãtoare varstei grefei, nu au mai survenit fenomene neurotoxice. Într-un alt caz, C.J., 49 ani, neurotoxicitatea imunosupresorului de bazã (stare vegetativã spasticã instalatã la scurt timp postoperator) a determinat administrarea în continuare doar a CellCept®.
Rejetul acut a survenit la 24 din cei 37 de pacienti. Numãrul episoadelor de rejet acut a fost variabil (figura 2). Tratamentul a constat de regulã în SoluMedrol® (1 g la 24 sau 48 ore - 3 doze). În opt cazuri a fost necesarã si schimbarea imunosupresorului de bazã.
Profilaxia infectiilor virale
Profilaxia recidivei hepatitei cu VHB s-a realizat utilizand urmãtoarele produse:
- imunoglobulinã umanã antiVHB (Hepatect® sau IVHEBEX);
- Engerix® 30 mg în zilele 0, 15, 60, 180;
- Zeffix® 100-200 mg pe zi.
Dintre pacientii transplantati pentru cirozã de etiologie viralã, 17 au beneficiat de profilaxie antiviralã (10 cu infectie cu VHB, 3 cu VHB+VHD, 2 cu VHB+VHC, 2 cu VHC primitori de grefã cu infectie latentã VHB), dupã cum urmeazã:
- în 8 cazuri: Hepatect® + Zeffix® + Engerix® (tardiv postoperator);
- în 3 cazuri: Hepatect® + Zeffix®;
- în 6 cazuri: Zeffix® + Engerix® - din care doi pacienti au fost transplantati pentru cirozã VHC si hepatocarcinom, la care a fost grefat ficatul unor donatori marginali, AcAntiHBc pozitivi si AgHBs negativi.
Profilaxia infectiei cu CMV a fost efectuatã cu Cymevene® 3g/zi timp de 3 luni; pozitivarea ulterioarã a IgM antiCMV a impus o nouã curã cu Cymevene®.

Rezultate
1. Accidente si incidente intraoperatorii
O hemoragie intraoperatorie masivã din spatiul perihepatic a avut loc la pacientul M.M., 46 ani, cu THO pentru cirozã VHB (26.09.2001), cu pierdere de sange de 27 litri, din care 19,7 litri recuperati prin "cell-saver". Necesarul de sange si derivati de sange a fost de 50 uMER, 111 uPPC, 22 uMT. Hemostaza a necesitat mesaj hemostatic (pentru 4 ore). În ziua a 11-a p.o. s-a reintervenit pentru un hematom inter-hepatodiafragmatic. Evolutia s-a complicat de asemenea cu tulburãri neurologice (rigiditate, Babinski prezent) în ziua a 7-a p.o., delirium si insuficientã renalã - fenomene interpretate ca posibilã toxicitate a Prograf-ului si care s-au remis dupã oprirea drogului. Evolutie bunã la 39 luni postTH.
La pacientul A.H., 45 ani, cu cirozã VHB+D (THO - 05.02.2003), hemoragia peroperatorie din spatiul perihepatic nu a putut fi rezolvatã, soldandu-se cu decesul pacientului. Necesarul de sange si derivati de sange a fost de 58 uMER, 220 uPPC, 10 u crioprecipitat.
2. Morbiditate
Complicatii postoperatorii locale au fost înregistrate la 15 pacienti (41%) si generale la 17 pacienti (46%).
A. Complicatii postoperatorii locale
Hemoragia postoperatorie

Hemoragia intraperitonealã a complicat evolutia postoperatorie la 8 pacienti.
În trei cazuri hemoragia a fost constatatã prin decelarea unui hematom postoperator (interhepato-renal, interhepato-diafragmatic) cu sursã nedecelabilã.
La alti 3 pacienti hemoperitoneul a avut ca surse spatiile de disectie. În alte douã cazuri sursa sangerãrii a fost situatã la nivelul ligamentului rotund, respectiv parietoabdominal, în urma punctionãrii sub ghidaj ecografic a unei colectii.
Hemoragia digestivã superioarã a fost înregistratã la pacienta D.N., 47 ani, sursa posibilã fiind la nivelul anastomozei bilio-digestive sau entero-enterale, remisã sub tratament conservator.
Complicatii vasculare
Stenoza precoce a arterei hepatice a survenit la pacientul P.N., 48 ani, la care, pentru cirozã VHB, s-a efectuat un THO pe 27.06.2003 (reinterventii în ziua a 9-a p.o. pentru fistulã biliarã anastomoticã - recupã si refacere cu protezare Kehr si în a 11-a zi p.o. pentru pleurezie dreaptã cloazonatã - toracotomie de drenaj). Diagnosticul stenozei arteriale, suspectatã datoritã complicatiei biliare (viabilitatea cãilor biliare este dependentã de vascularizatia arterialã hepaticã) si colestazei, a fost confirmat prin ecografie Doppler si angiografie. În ziua 32 p.o. s-a recurs la reconstructie arterialã prin interpozitie de grefon de Goretex aorto-hepatic. Pacientul are o evolutie bunã clinic si biologic la 18 luni posttransplant.
Figura 2
Tabelul 4. Complicatii postoperatorii biliare si rezolvarea lor
Pacient
Anastomoza
biliarã
Ziua p. op.
Complicatia biliarã
Rezolvare
PN, m, 48
T-T
9
fistulã biliarã prin dehiscentã partialã reinterventie: recupã, refacerea anastomozei C-C, protezatã pe TK
TG, m, 29
T-T
1
fistulã biliarã cu debit mic conservator - suprimare drenaj dupã 3 luni
PD, f, 53
T-T
4
fistulã biliarã cu debit mic montare stent endoscopic
PG, m, 46
T-T
60
fistulã biliarã cu debit mic dupã extragerea tubului Kehr tratament conservator
BD, m, 38
T-T
33
coleperitoneu prin eclatare bilom reinterventie: evacuare, lavaj, drenaj, urmat de fistulã biliarã trenantã
PG, m, 46
T-T cu stent transpapilar
19
coleperitoneu prin eclatare bilom reinterventie: hepatico-jejunoanastomozã pe ansã în Y protezatã pe stent
Complicatii biliare
Au survenit 7 complicatii biliare la 6 pacienti (tabelul 4), din care 5 fistule biliare si 2 cazuri de coleperitoneu prin eclatarea unui bilom subhepatic.
Patru dintre acesti pacienti au fãcut complicatii biliare tardive (mentionate mai jos).
Abces intraabdominal
La pacientul F.D.C., 42 ani, transplantat pentru cirozã VHC, evolutia postoperatorie cu subfebrã, abdomen dureros difuz, leucocitozã 15.300 /mm3, cu pozitivarea culturilor din tuburile de dren pentru Staph. aureus si Candida (tratament cu Meronem, Pefloxacin, Vancomicin, Diflucan) si suspiciunea ecograficã de abces postoperator a impus reinterventia în a 20-a zi p.o., ocazie cu care nu s-au gãsit colectii abdominale. Pacientul a evoluat în continuare cu un sindrom febril, cu uroculturi si hemoculturi pozitive pentru Klebsiella pneumoniae; desi în a 48-a zi p.o. s-a reintervenit, gãsindu-se un abces subhepatic, care a fost evacuat si drenat, pacientul a decedat în prima zi de la reinterventie prin soc septic.
B. Complicatii postoperatorii generale
Complicatii respiratorii au survenit la 5 pacienti. Detresa respiratorie acutã a complicat evolutia postoperatorie la doi pacienti, cu evolutie favorabilã. Un pacient a prezentat secretii bronsice cu S. aureus, remise sub tratament antibiotic. Bronhopneumonia a reprezentat complicatia fatalã la alti doi pacienti.
Trei pacienti au prezentat complicatii renale postoperatorii (insuficientã renalã) (tabelul 5), cu evolutie favorabilã într-unul din cazuri si evolutie spre IRC cu retentie azotatã fixã la celelalte douã.
Complicatii cardiace. Pacientul S.C., 47 ani, cu cirozã VHC, a fost transplantat pe 10/10/2001, cu o duratã a operatiei de 6 ore. Intraoperator a survenit un IMA antero-septal, manifestat prin 2 episoade de fibrilatie ventricularã resuscitate (SEE, MCE, MCI, adrenalinã, atropinã), desi investigatiile uzuale pretransplant nu au decelat factori de risc. Coronarografia postinfarct a evidentiat însã o stenozã de 40% pe artera interventricularã stangã anterioarã. Sub tratament cu Enalapril, Metoprolol, preductal, aspirinã, nitroglicerinã evolutia a fost favorabilã. Un consult cardiologic efectuat în noiembrie 2003 (Holter, EKG) a demonstrat un BRD minor, modificãri ischemice anterolaterale neevolutive si a concluzionat: cardiopatie ischemicã cronicã, IMA sechelar, anginã postinfarct, HTA esentialã formã moderatã. Evolutia a fost favorabilã panã în aprilie 2004, cand pacientul a decedat printr-un nou infarct.
Complicatii neurologice au survenit la 10 pacienti.
Complicatii psihiatrice singulare (fãrã simptome neurologice asociate) au apãrut la 5 pacienti în perioada post-operatorie precoce.
Agravarea tranzitorie a diabetului zaharat a survenit postoperator la doi pacienti.
3. Complicatii tardive si recidiva bolii initiale dupã TH
Complicatii tardive, locale sau/si generale au fost înregistrate la 18 (49%) din pacienti. Recidiva afectiunii initiale a survenit la 6 pacienti (16%).
A. Complicatii tardive locale
Complicatii vasculare
Pacienta B.C., 47 ani, a dezvoltat HTP si un sindrom ascitic minor persistent, determinat de stenoza partialã a anastomozei cavo-cave (9 mm), diagnosticatã la circa 25 luni de la TH prin angioRMN si cavografia VCI.
La pacientul M.C., 51 ani, cu diabet zaharat tip II, s-a constatat ecografic si arteriografic o stenozare a arterei hepatice proximal de anastomozã (probabil de naturã ateromatoasã) - în observatie.
Tabelul 5. Complicatii postoperatorii renale
Pacient
Complicatia
Ziua p.o.
Evolutie
SE, f, 47
IRA
7
favorabilã, dupã schimbare Neoral cu Prograf*
MM, m, 46
IRA
17
IRC cu retentie azotatã fixã
MI, f, 47
disfunctie renalã
7 - hemofiltrare
IRC cu retentie azotatã fixã
*Pacienta a fost nefrectomizatã la 6 luni postTH pentru litiazã renalã
Tabelul 6. Complicatii tardive biliare si rezolvarea lor
Pacient
Anastomoza
biliarã
Data transplantului
Data complicatiei tardive
Complicatia tardivã
Rezolvare
TA, f, 43
T-T + Kehr
22.01.2001
Iunie 2001
bilom la extragerea tubului Kehr drenaj percutanat
PG, m, 46
T-T + Kehr
13.11.2000
Iunie 2003
stenoza CBP în observatie
CI, m, 47
T-T
20.02.2002
07.01.2003
stenoza anastomozei reinterventie: desfiintarea anastomozei cu hepatico-jejunoanastomozã pe ansã în Y
PG, m, 46
T-T si stent transpapilar, apoi hepatico-jejunoanastomozã pe ansã în Y protezatã pe stent
15.04.2000
22.11.2002
stenoza HJA calcul duct hepatic comun reinterventie: hepaticolitotomie si refacerea HJA
BD, m, 38
T-T
21.04.2002
25.07.2002
stenozã anastomoticã reinterventie: hepatico-jejunoanastomozã pe ansã în Y
Stenoza venei porte a complicat evolutia în patru cazuri, manifestatã prin hipertensiune portalã. La doi pacienti stenoza a fost rezolvatã initial prin dilatare percutanatã cu balonas la 11 luni, respectiv 16 luni postTH; ulterior stenoza s-a refãcut la ambii pacienti, la circa un an de la dilatare (fenomene de HTP cu splenomegalie si hipersplenism); în cazul pacientei T.A., 43 ani, hipersplenismul sever a impus splenectomia (la 47 luni de la THO). Ceilalti doi pacienti sunt sub observatie, stenoza portalã fiind decelatã ecografic, cu rãsunet clinic minim.
Complicatii biliare
Complicatii biliare tardive au survenit la cinci pacienti (tabelul 6).
Din cei nouã pacienti cu coledoco-coledocoanastomozã protezatã cu tub Kehr doi au fãcut o complicatie biliarã - bilom la extragerea tubului Kehr (la 6 luni postTH), rezolvat prin drenaj percutanat, respectiv stenoza anastomozei la aproape 3 ani de la TH, în observatie.
Stenoza anastomozei coledoco-coledociene, manifestatã prin icter si colangitã a fost diagnosticatã la 10 luni p.o. la pacientul C.I., 47 ani, cu THO pentru cirozã VHB; montarea endoscopicã a unui stent nu a fost posibilã datoritã sclerozei papilei duodenale. La 11 luni postTH a fost necesarã reinterventia cu conversia anastomozei biliare în hepatico-jejunoanastomozã în "Y", cu evolutie bunã.
La pacientul P.G., 46 ani, cu THO pentru cirozã VHB (cu anastomozã biliarã de tip T-T protezatã pe stent transpapilar), s-a reintervenit în ziua 19 p.op. pentru coleperitoneu prin eclatarea unei colectii biliare subhepatice (dehiscentã la nivelul anastomozei biliare) si s-a practicat hepatico-jejunoanastomozã pe ansã în "Y", protezatã pe stent, cu evolutie postoperatorie simplã. La 31 luni postTH s-a reinter-venit pentru stenoza anastomozei bilio-digestive, cu litiazã secundarã suprastenoticã; reinterventia a constat în litotomie si refacerea anastomozei, cu evolutie ulterioarã excelentã.
În cazul pacientului B.D., 38 de ani, cu fistulã biliarã postoperatorie exteriorizatã pe tub de dren si coleperitoneu operat la 33 zile postTH (eclatarea unei colectii biliare subhepatice), urmat de persistenta fistulei biliare si stenozã, survenitã la trei luni posttransplant, s-a tentat initial rezolvarea acesteia prin montarea unui stent endoscopic. Ineficienta stentului a impus reinterventia, cu practicarea unei hepatico-jejunoanastomoze pe ansã în "Y", cu evolutie favorabilã.
B. Complicatii tardive generale
Boala veno-ocluzivã (BVO) hepaticã a survenit la douã paciente.
În cazul pacientei G.R., f, 37 ani, cu TH pentru cirozã VHC, complicatia s-a manifestat la 9 luni p.o. prin ascitã, icter, dureri în HD. Imagistica a fost nespecificã (hepato-megalie, edem periportal, ascitã). Examenul microscopic al produsului recoltat prin biopsie hepaticã a evidentiat intratrabecular dilatatii sinusoidale, arii de necrozã si microhemoragii focale, cu minimã colestazã canalicularã (aspect sugestiv pentru BVO). În ciuda tratamentului cu Defibrotide® evolutia a fost gravã, cu deces la 13 luni p.o. Histopatologic, la nivelul ficatului s-a confirmat diagnosticul (necrozã centrolobularã - zona 3, sinusoide centrolobulare dilatate, colestazã hepatocanalicularã periportalã).
Cea de-a doua pacientã, L.A., 32 ani, transplantatã pentru cirozã hepaticã autoimunã, este prezentatã mai jos.
Complicatii tardive hematologice
Complicatie rarã, dar care a condus la decesul unei paciente (P.D., 53 ani) a fost boala limfoproliferativã postTH (PTLD - "posttransplantation lymphoproliferative disease"), asociatã infectiei cu virusul Epstein-Barr.
Un alt pacient (B.D., 38 ani) a prezentat o neutropenie severã (posibil secundarã tratamentului cu Interferon si Ribavirin), remisã sub tratament cu Neupogen®.
În cazul pacientei transplantate pentru cirozã hepaticã autoimunã (L.A., 32 ani), evolutia tardivã postoperatorie a fost complicatã de o pancitopenie severã, în cadrul recidivei bolii autoimune.
Complicatii tardive renale
O pacientã (P.A., 32 ani) a fãcut o disfunctie renalã la un an p.o., remisã sub tratament conservator.
O altã pacientã (G.R., 37 ani), cu boalã venoocluzivã, a prezentat IRA la un an de la TH, pe fondul BVO, la 3 zile dupã o laparotomie exploratorie (suspiciune clinicã si ecograficã de colectie subhepaticã).
Desi nu este o complicatie a THO, mentionãm cã pacienta cãreia i se grefase ficatul donatorului cu intoxicatie metanolicã (S.E., 47 ani), cu evolutie foarte bunã posttransplant, a suferit o nefrectomie stangã la 6 luni p.o. pentru litiazã renalã.
Complicatii tardive cardiovasculare
Un pacient (B.I., 49 ani) a fãcut HTA la 2 ani postTH, stabilizatã sub tratament.
Pacientul cu infarct miocardic intraoperator (S.C., 47 ani) a repetat infarctul (de aceastã datã letal), dupã doi ani si jumãtate de la TH.
Pacienta transplantatã pentru cirozã hepaticã autoimunã (L.A., 32 ani), în contextul poliserozitei a dezvoltat o pericarditã, documentatã ecografic.
Complicatii tardive neurologice
La circa un an de la transplant, la pacientul cu infarct miocardic acut intraoperator (S.C., 47 ani) a survenit un sindrom vestibular, remis sub tratament. Un alt pacient (P.G., 46 ani) prezintã episoade de cefalee, asociatã unei hipertensiuni intracraniene, documentatã TC, tratatã cu diuretice.
Tulburãri psihiatrice si de adaptare psihologicã
Au survenit la zece pacienti.
Patru dintre acestia au prezentat tulburãri depresiv-anxioase care au necesitat interventie psihoterapicã sau tratament psihotrop (efectin, lexotanil, fevarin).
Reluarea posttransplant a consumului de alcool a fost înregistratã la pacientul cu TH pentru cirozã etanolicã (V.D., 38 ani).
Un alt pacient (M.M., 53 ani) a prezentat elemente de stress postraumatic legat de evenimentul transplantului iar alti doi bolnavi au manifestat personalitate cu elemente evitante (cu nivele de anxietate crescutã, mult timp postoperator).
Elemente de compliantã selectivã au survenit la doi pacienti.
Alte complicatii postoperatorii tardive
Sapte pacienti au prezentat complicatii diverse:
· Ileotiflitã 1
· Ulcer duodenal 1
· Hernie inghinalã 2
· Eventratie 3
Desi nu reprezintã o complicatie a THO, putand fi însã corelatã cu imunosupresia, trebuie mentionatã aparitia unui neoplasm de col uterin la pacienta T.A., 43 ani, rezolvat la 47 de luni de la THO prin radioterapie si operatie Wertheim.
C. Recidiva bolii
Recidiva bolii pentru care a fost indicat THO a apãrut la 6 pacienti (19%):
· hepatitã VHC 3
· hepatitã VHB 1
· alcoolism 1
· hepatitã autoimunã 1
Din cei trei pacienti cu recidiva HVC, tratamentul cu Pegasys® si Ribavirin® a fost administrat la doi pacienti (în cazul celui de-al treilea pacient, S.C., 47 ani, recidiva hepatitei a coincis cu infarctul miocardic acut letal). Normalizarea probelor biochimice si a biopsiei hepatice a fost constatatã la pacientul B.D., 38 ani (curã completã cu Interferon a Pegylat si Ribavirin un an). La pacienta D.N., 47 ani, cu recidivã HVC formã colestaticã, tratamentul antiviral cu Interferon a Pegylat a fost fãrã rãspuns, evolutia clinicã si biologicã fiind favorabilã dupã introducerea CellCept® (efect antifibrotic).
La pacienta L.A., 32 ani, transplantatã pentru hepatitã autoimunã, la 2 luni p.op. boala a recidivat pe ficatul grefat, concomitent cu dezvoltarea bolii venoocluzive hepatice. Clinic s-a constatat anasarcã (ascitã refractarã la tratamentul medicamentos) iar imagistic - neomogenitãti hepatice. În ciuda montãrii unui TIPS, decesul a survenit la 7 luni p.o. Necroptic, la nivelul ficatului au fost gãsite sinusoide dilatate, congestie, fibrozã, sugestive pentru BVO.
4. Mortalitate
În perioada intraoperatorie si postoperatorie imediatã au decedat trei pacienti. Cauzele decesului au fost socul hemoragic peroperator, bronhopneumonia, respectiv starea septicã consecutivã unui abces subfrenic.
Alti doi pacienti au decedat intraspitalicesc, la peste 30 de zile de la THO, prin cauzã nelegatã de actul operator - neurotoxicitate la imunosupresoare.
Patru pacienti au decedat la distantã de momentul transplantului prin boalã limfoproliferativã posttransplant, boalã venoocluzivã, recidiva hepatitei autoimune si boalã venoocluzivã, respectiv prin infarct miocardic.
5. Supravietuirea dupã transplantul de ficat
Treizeci si patru de pacienti au supravietuit perioadei postoperatorii (92%).
Analiza Kaplan-Meier a arãtat cã rata de supravietuire la 31 luni este de 75% (figura 3).
Calitatea vietii pacientilor s-a îmbunãtãtit vizibil luand în considerare starea de sãnãtate, imaginea de sine, capacitatea de functionare zilnicã, functiile afective, cognitive, sociale (15 dintre 24 de pacienti care au peste sase luni de la TH sunt activi profesional, ceea ce reprezintã un procent de 63%).
Supravietuire (%) 10 25 50 75 90 95
Grupa (luni)   31.0 1.9 1.1
Figura 3. Supravietuirea la 31 de luni este de 75%
(Curba Kaplan-Meier)
Discutii
Indicatia transplantãrii
În prezent sunt definite trei categorii majore de indicatii ale transplantului de ficat: hepatopatii în stadiu ireversibil ("end stage liver diseases"), insuficienta hepaticã acutã si afectiunile metabolice hepatice care nu au altã alternativã terapeuticã.
În ceea ce priveste bolile hepatice în stadiu terminal, transplantul tinde sã devinã indicat la bolnavii cu stadii mai putin avansate, dar care, altfel, nu pot avea o calitate corespunzãtoare a vietii (5, 6). Indicatia de transplantare trebuie stabilitã înainte de aparitia complicatiilor multi- sistemice ale bolii.
Spre deosebire de experientele occidentale, în care cele mai multe TH sunt efectuate pentru ciroze posthepatitã C (7), aproape jumãtate din THO din seria noastrã au fost realizate pentru pacienti cu cirozã posthepatitã B (si asocieri cu VHD, VHC). Explicatia o constituie incidenta mare a cirozei posthepatitã B în Romania.
Indicatia de transplantare hepaticã a pacientilor cu carcinom hepatocelular grefat pe cirozã este controversatã. Sunt acceptati totusi pacientii cu hepatocarcinom nemetastazat, fie cu tumorã unicã sub 5 cm, fie cu maximum 3 tumori, dintre care cea mai mare sã fie de maximum 3 cm (8).
În ciroza biliarã în stadiu terminal transplantul hepatic a devenit standard terapeutic, oferind o supravietuire de duratã.
TH reprezintã tratamentul de electie pentru bolnavii cu boalã Wilson complicatã cu insuficientã hepaticã fulminantã sau cirozã hepaticã (9, 10). Desi controversat, TH pentru pacientii cu boalã Wilson si afectare neurologicã poate ameliora semnificativ starea acestor bolnavi, cu cat transplantarea este realizatã mai precoce în decursul evolutiei bolii (11).
În programul de transplant hepatic de la Institutul Clinic Fundeni decizia de transplantare este luatã în final de o comisie formatã din chirurgi de transplant, hepatologi, anestezisti, psihiatru.
Donatorii
În conditiile discrepantei între numãrul de organe provenite de la donatori aflati în moarte cerebralã si numãrul foarte mare de pacienti aflati pe lista de asteptare (de exemplu în SUA, în 2003 - 5671 TH fatã de 17.000 de pacienti pe lista de asteptare (12)), în ultimii ani au fost cãutate solutii pentru rezolvarea acestei crize. Au fost acceptati donatori marginali, au fost imaginate o serie de modalitãti noi de transplantare hepaticã (TH cu ficat împãrtit, TH cu segmente de ficat de la donator viu, TH "domino"), au apãrut metode de sustinere sau supleere a functiei hepatice la bolnavii cu afectiuni hepatice în stadii terminale ("bridge to transplantation").
Astfel, dacã în trecut donatorii de peste 55 de ani, cei cu steatozã hepaticã (mai ales macrovezicularã > 15%), cei cu diabet zaharat, precum si cei cu markeri virali pozitivi pentru HBV si HCV erau exclusi, acestia au devenit în prezent donatori marginali. Organele provenite de la ei au fost utilizate în ultima perioadã cu tot mai mult succes. Cateva studii au arãtat cã organele donatorilor varstnici sau ale celor cu steatozã hepaticã usoarã sau moderatã pot fi utilizate cu rezultate bune dacã timpul de ischemie rece este scurtat la maximum (sub 12 ore) (13). Organele donatorilor cu markeri virali HBV sau HCV pozitivi sunt uneori folosite la receptori cu boalã hepaticã cronicã de etiologie HBV sau HCV aflatã în stadiul terminal (14). Studii diverse au demonstrat de asemenea cã ficatul unor donatori cu intoxicatii diverse (metanol, vencuronium/propofol, nortriptylen, imipraminã, benzodiazepiene, barbiturice, monoxid de carbon)poate fi folosit pentru transplant (2, 15).
Numãrul redus de THO din programul de transplant de la Institutul Clinic Fundeni poate fi explicat în parte prin numãrul mic de donatori cadavru. Aceastã situatie defavorabilã pentru Romania poate fi regãsitã si în rapoartele internationale asupra donãrii de organe. Astfel, în anii 2001, 2002 si 2003, în raportul "International figures on organ donation and transplantation" din "Newsletter Transplant" a Consiliului Europei, numãrul de donatori per milion de locuitori în Romania a fost de, respectiv, 0,95/0,62/0,38, fatã de 13,7/16/16 în Ungaria, 17,8/ 20/ 18,3 în Franta si 32,5/33,7/33,8 în Spania (16-18). În rapoartele pe 2002/2003 este mentionatã situatia transplantelor de ficat per milion de locuitori: 0,76/0,61 în Romania, 1,7/3,1 în Ungaria, 14,7/13,6 în Franta si 24,7/ 24,3 în Spania (17,18). Raportul anual pe 2003 al "Eurotransplant International Foundation" mentioneazã un numãr între 14-20 donatori cadavru per milion de locuitori în tãrile membre si de 1176 grefe hepatice prelevate de la cadavru.
Numãrul mic de donatori cadavru a fost motivul care ne-a obligat la acceptarea donatorilor marginali si la diversificarea procedurilor de transplantare hepaticã (în aceeasi perioadã au fost realizate 21 TH de la donator viu, 6 TH cu ficat împãrtit si un TH "domino").
Tehnica transplantãrii
Conservarea grefei hepatice a fost revolutionatã prin elaborarea de cãtre Wahlberg, Southard si Belzer în 1988, de la Universitatea din Wisconsin a solutiei UW. Ulterior alte tipuri de solutii si-au dovedit eficacitatea clinicã, în special atunci cand este necesar un timp scurt de prezervare (Celsior® si în special Custodiol® - continand histidinã-triptofan-cetoglutarat HTK) (19).
În ceea ce priveste tehnica transplantãrii (în particular - anastomoza cu vena cavã inferioarã), tehnica consideratã clasicã presupune rezectia ficatului în bloc cu VCI la primitor si anastomozarea VCI a grefei TT la bonturile VCI de la primitor. Acest procedeu impune asocierea în prealabil a unui sunt veno-venos, pentru a contracara instabilitatea hemo-dinamicã din cursul clampãrii încrucisate (în faza anhepaticã). Tehnica "piggyback" este o modificare a celei standard, avand ca avantaj evitarea clampãrii încrucisate; VCI a primitorului este conservatã, VCI suprahepaticã a grefei este anastomozatã TL la VCI a primitorului iar VCI infrahepaticã a grefei este suturatã (20-22). În seria noastrã am preferat o altã tehnicã de grefare a ficatului fãrã rezectia VCI - cea descrisã de J. Belghiti (4,23), cu anastomozã LL largã a venelor cave. Prin clamparea lateralã a venei cave inferioare este pãstrat fluxul prin VCI si nu este necesarã realizarea unui sunt veno-venos. Efluentul venos hepatic este foarte bun. În cele din urmã, în alegerea tehnicii de grefare trebuie avute în vedere anatomia localã a primitorului (de pildã - VCI inclusã în segmentul I, anomalii anatomice ale VCI) si dimensiunile grefei.
Anastomoza portalã ridicã, de regulã, putine probleme tehnice. Tromboza venei porte (TVP) a primitorului, partialã sau totalã - asa cum am întalnit la unul din pacientii din seria de fatã, nu constituie o contraindicatie pentru transplantare, cu conditia ca aceasta sã fie limitatã la trunchiul venos portal (3). Fluxul portal este restabilit prin trombectomie sau prin plasarea unei proteze de suntare (24). Prognosticul pacientilor depinde de gradul (extensia) trombozei (supravietuirea în cazul pacientilor cu trombozã partialã sub 50% este superpozabilã cu cea a pacientilor fãrã TVP (25), în timp ce mortalitatea la cei cu TVP completã ajunge la 33% (26)). Procentul de retrombozare postTH este de 4,8% (26). O situatie anatomicã particularã poate afecta fluxul portal: acesta poate fi insuficient datoritã prezentei unor multiple colaterale portale, cu "furt" sanguin important, circumstantã ce impune ligatura acestor colaterale (un caz în experienta noastrã).
O bunã parte din complicatiile postoperatorii din TH se datoreazã tulburãrilor de vascularizatie arterialã hepaticã (de cele mai multe ori acestea avand cauze tehnice) motiv pentru care acesteia trebuie sã i se acorde o atentie particu-larã atat în decursul recoltãrii, cat si al preparãrii pe "back-table" si al grefãrii. A devenit rutinã prelevarea grefeiîmpreunã cu un "patch" aortic iar în unele cazuri se pot folosi grefe arteriale din banca de tesuturi. Anastomoza arterialã poate pune probleme speciale si datoritã multitudinii de variatii anatomice în vascularizatia arterialã hepaticã care trebuie recunoscute la donator. Nu rareori sunt necesare reconstructii arteriale la nivelul grefei, în special în cazul existentei unei artere hepatice stangi - ram din artera gastricã stangã sau al unei artere hepatice drepte - ram din artera mezentericã superioarã.
Anastomozei biliare, supranumitã "cãlcaiul lui Ahile al TH" (27), trebuie de asemenea sã i se acorde o atentie deosebitã. Tipul de anastomozã folosit depinde de etiologia afectiunii hepatice, de anatomie si de preferinta chirurgului. În majoritatea cazurilor se preferã efectuarea unei coledoco-coledocoanastomoze. Folosirea tubului Kehr a fost abandonatã de majoritatea chirurgilor în ultimii ani datoritã complicatiilor potentiale la un pacient aflat sub tratament cortizonic (coleperitoneu în momentul suprimãrii lui, stenoze). Unii autori recomandã însã plasarea unui stent biliar intern (coledoco-coledoco-duodenal, fixat cu fir resorbabil) (28).
Imunosupresia
La începutul erei tansplantului de organe imunosupresia era obtinutã cu Azatioprinã (Imuran®) si corticosteroizi. Introducerea ciclosporinei (Neoral®, Sandimmune®) si a tacrolimusului (Prograf®), inhibitori de calcineurinã cu tintã specificã la nivelul sistemului imunitar, a determinat o crestere spectaculoasã a supravietuirii pacientilor transplantati.
Imunosupresia posttransplant constã în regimuri de inductie si de mentinere, la care se adaugã scheme de tratament în cazul rejetului acut.
Corticosteroizii sunt folositi initial intravenos, în perioada precoce posttransplant, cand riscul de rejet este mare, ulterior per os.
Concomitent cu administrarea corticosteroizilor se începe imunosupresia cu tacrolimus sau ciclosporinã. Cu scopul reducerii dozelor si implicit a toxicitãtii acestor droguri, se poate asocia micofenolat mofetil (CellCept®), un inhibitor al inozin-monofosfat-dehidrogenazei. Sirolimus (Rapamune®), un nou imunosupresor cu structurã similarã tacrolimusului, care permite de asemenea diminuarea dozelor de inhibitori de calcineurinã, a fost incriminat în vindecarea tardivã a plãgilor si în tromboza arterei hepatice - efecte secundare controversate (29).
Pentru a preveni recidiva la bolnavii cu transplant pentru cirozã viralã si pentru evitarea efectelor secundare, steroizii sunt suprimati la un an (nu si la pacientii transplantati pentru cirozã autoimunã). În continuare, pacientii rãman pe monoterapie cu un inhibitor de calcineurinã.
Rejetul acut este tratat cu doze mari de corticosteroizi. În caz de esec, se recurge la CellCept® sau la administrare de anticorpi monoclonali (muromonab-CD3).
Complicatiile postoperatorii
Morbiditatea postoperatorie (intraspitaliceascã - a primelor 30 de zile postoperatorii) este raportatã variabil, de la 4,1% (30) la 50% (31).
Complicatiile hemoragice sunt citate ca avand o frecventã de 17,6% (31).
Complicatiile anastomozelor vasculare nu au fost eliminate, desi au fost fãcute progrese remarcabile în standardizarea metodelor de reconstructie vascularã din TH.
Astfel, obstructia efluentului venos hepatic este posibilã în cazul utilizãrii tehnicii "piggyback" (prin stenozã, torsiune), cu producerea unui "sindrom Budd-Chiari acut", cu hiper- tensiune portalã severã si stazã venoasã subdiafragmaticã. Dacã nu se intervine prompt, fie prin instalarea unei endoproteze (32), fie prin realizarea unei anastomoze între VCI infrahepaticã a grefei TL la VCI suprarenalã a primitorului, rezultatul este pierderea grefei (33). Acest tip de complicatie este mult mai rar în cazul anastomozei recomandatã de Belghiti.
Complicatiile arteriale hepatice sunt posibile, avand o frecventã de 11%; 39% dintre ele sunt asociate cu complicatii biliare (34, 35). În cazul stenozei arteriale, dilatarea percutanatã si plasarea unor stenturi este de obicei eficientã (36). Tromboza arterei hepatice - cauzã majorã de morbiditate si de pierdere a grefei hepatice, desi mai rarã în TH la adult decat la copil, poate avea si alte cauze decat cele tehnice; printre acestea pot fi amintite un raport mic între varsta donatorului /primitorului, factori imunologici, tulburãri de coagulare, tabagismul, infectia (în special cu CMV, a celulelor endoteliale) (37).
Complicatiile biliare survin cu o incidentã de aproximativ 7-29% (35), 28% dintre acestea fiind legate de utilizarea drenajului extern Kehr (34). Imediat posttransplant pot surveni dehiscente anastomotice, secundare trombozei arteriale sau unei ischemii reci prelungite. Stenozele cãilor biliare intrahepatice pot fi consecinta trombozei arteriale sau a rejetului cronic. Majoritatea complicatiilor pot fi rezolvate nonoperator (ERCP+stent).
Aproape douã treimi din pacientii cu THO fac complicatii pulmonare postoperatorii (3, 38). Desi cele mai frecvente sunt revãrsatele pleurale, pneumonia (cu germeni oportunisti) si pneumotoraxul, o bunã parte dintre bolnavi fac atelectazii sau edem pulmonar frust, în prima sãptãmanã posttransplant (39). ARDS sau ALI pot surveni postoperator ca urmare a politransfuziilor sanguine, necesitand ventilatie mecanicã pe perioade îndelungate. O treime din pacientii cu complicatii pulmonare fac insuficientã pulmonarã iar mortalitatea datoratã acestor complicatii ajunge la 28% (38). Factorii asociati cu insuficienta respiratorie acutã postoperatorie sunt pneumonia, disfunctia grefei, pleurezia, sepsisul si statusul nutritional precar. Desi sindromul hepatopulmonar la cirotici nu mai constituie o contraindicatie pentru THO, nedecelarea acestuia pretransplant sau severitatea lui reprezintã factori prognostici negativi (40).
Insuficienta renalã posttransplant are o frecventã de 18% (41), consecintã a afectãrii renale progresive datoratã imunosupresoarelor de bazã (42).
Dintre complicatiile generale ale THO în programul nostru trebuie mentionate în special complicatiile neuro- logice. Incidenta acestora este estimatã a fi între 2,8 si 47% din pacienti (43, 44). Manifestãrile apar, de regulã, în primele trei luni postTH, avand o gamã diversã, de la alterãri discrete ale statusului mental, deficite focale panã la convulsii, comã si deces (45). Afectarea sistemului nervos poate fi centralã si/sau perifericã. Etiologia acestor complicatii este de cele mai multe ori plurifactorialã. Neurotoxicitatea inhibitorilor de calcineurinã joacã un rol primordial, producand demielinizãri la nivelul SNC, în special pontin (46). Fenomenele neurologice sunt de regulã de mai micã amploare sub tacrolimus si se remit prin reducerea dozei. Dacã este necesarã oprirea temporarã a administrãrii acestui imunosupresor, conversia la Neoral® (microemulsie de ciclosporinã) sau CellCept® poate fi o solutie, cu revenire la tacrolimus dupã remiterea complicatiilor neurologice. Rata de rejet la acesti pacienti este de 39% (46). Alti factori incriminati în etiologia complicatiilor neurologice postTH sunt leziuni nervoase preexistente TH datorate bolii initiale, complicatii din cursul actului chirurgical, AVC dezvoltate postoperator, encefalo-patii metabolice, dezechilibre electrolitice (sodiu, magneziu) infectii oportuniste ale SNC (în special fungice, cu Aspergillus), tumori cerebrale maligne dezvoltate pe fondul imunosupresiei (44, 45).
O problemã mai putin abordatã în literaturã este cea a statusului mental al pacientilor cu TH. Tulburãrile neuro- psihice survin pe fondul alterãrilor deja existente la candidatii cu boalã hepaticã în stadiu terminal (encefalopatie hepaticã sau\si portal-hipertensivã). Spectrul problemelor neuropsihice variazã de la tulburãri cognitive discrete, disfunctii sexuale, alterãri ale ritmului circadian, la delir si tulburãri ale constientei (47). La majoritatea pacientilor cauzele acestor tulburãri psihice nu pot fi elucidate dar unele studii incrimineazã benzodiazepinele prezente în sangele transfuzat de la donatori de sange consumatori uzuali (48). Factori predictivi pentru aparitia acestor tulburãri psihice ar fi hepatopatiile de etiologie alcoolicã sau metabolicã,
ventilatia mecanicã pretransplant, scorul MELD mai mare de 15 si TH nonelectiv (49). În perioada imediat posttransplant, pentru motive care nu sunt în întregime cunoscute (vulnerabilitate crescutã la modificãrile homeostaziei sanghine dupã o suferintã cronicã datoratã bolii initiale) o serie de pacienti prezintã encefalopatie (delirium) cu nuante diferite de manifestare. Simptomele apar în medie la 3-7 zile post transplant; chiar dupã rezolutia simptomelor evidente, pentru mai multe sãptãmani pot persista tulburãri psihice discrete (care trebuie cãutate activ), memoria si capacitatea de concentrare fiind ultimele reabilitate. Modificãri ale statusului psihic al pacientilor cu TH au fost remarcate si în seria noastrã. În ultimii trei ani, din echipa de transplant din Centrul de Chirurgie Generalã si Transplant Hepatic Fundeni face parte si un medic psihiatru, care are sarcina de a examina si de a-i sustine psihoterapic atat pe candidatii pentru TH cat si pe cei transplantati, în toate eforturile de adaptare pe care le presupune transplantul hepatic.
Riscul crescut de cancer (limfatic - PTLD, tegumentar si sarcoame) la pacientii transplantati este binecunoscut (50). Factorii incriminati în geneza acestor neoplazii ar fi imunodepresia si dezvoltarea virusurilor oncogene. Neoplaziile "de novo" la pacientii cu transplant hepatic reprezintã a doua cauzã de deces tardiv, dupã afectiunile cardiovasculare, avand o incidentã de 5-15% (51). Nu s-a dovedit însã dacã neoplasmele "obisnuite" (san, col uterin etc.) au o frecventã mai mare la pacientii cu TH fatã de populatia non-transplantatã (52-54).
Recidiva afectiunii initiale dupã transplant continuã sa fie o problemã importantã a programelor de transplant - în special a hepatitei C. Tratamentul energic cu interferon pegylat si ribavirin este indicat pentru a preveni atat progresia infectiei cu VHC cat si recidiva la nivelul grefei. Profilaxia cu imunoglobuline antiHBs (HBIG) este utilizatã pentru prevenirea recidivei hepatitei cu virus B; si în aceste conditii, în experienta centrului de transplant de la spitalul Paul Brousse (Villejuif, Franta) procentul de recidive a HVB este de 27% în decursul a 10 ani (55). În programul nostru de TH, proportia mare de THO pentru ciroze posthepatitã B a implicat profilaxia reinfectiei cu Lamivudinã (Zeffix®), imunoglobuline (Hepatect®) si Engerix®, cu un cost extrem de ridicat.
În ciroza biliarã primitivã recidiva bolii este posibilã, datoritã persistentei autoanticorpilor specifici (cum ar fi anticorpii antimitocondriali si gp-210), dar supravietuirea grefei nu pare a fi afectatã (56).
Recidiva afectiunii este frecventã si în ciroza autoimunã, survenind la intervale variabile de timp dupã TH, cu evolutie de duratã. Ayata (57) considerã cã inflamatia intensã la nivelul ficatului extirpat pare a fi un indicator fidel pentru recidivã iar în faze precoce ale recidivei, prin biopsie hepaticã pot fi detectate limfoplasmocite cu corpusculi acidofili. Într-un studiu pe 25 de pacienti realizat la Spitalul "Paul Brousse" persistenta autoanticorpilor a fost decelatã la 77% dintre pacienti; la 3 pacienti (20%) a survenit recidiva iar la unul dintre acestia recidiva a apãrut si dupã retransplantare (58).
Mortalitate în THO
Mortalitate postoperatorie imediatã în THO este raportatã variabil la 0,7% (30), 9,4% (31), 13,8% (59).
Mortalitatea la un an si la 5 ani, într-un studiu realizat de European Liver Transplant Registry (22,089 pacienti din 102 centre din 18 tãri), între 1988 - 1997, a fost de 14%, respectiv 23% (60).
Supravietuirea în THO
Supravietuirea globalã a bolnavilor a ajuns în prezent de circa 90% în perioada postoperatorie imediatã si la circa 78% la 1 an, în timp ce supravietuirea grefei este de circa 85% în perioada postoperatorie imediatã si 71% la 1 an (31, 61, 62).
Supravietuirea la 5 ani si la 10 ani este de 65,7% (31) - 70% (63), respectiv 58,3% (31). Într-un studiu realizat de European Liver Transplant Registry (22,089 pacienti din 102 centre din 18 tãri), între 1988 - 1997, supravietuirea la 5 si 8 ani a fost de 66, respectiv 61% (60). De fapt, datele raportate în diverse studii variazã în functie de patologia pentru care a fost indicat transplantul. Astfel, supravietuirea este mai mare în cazul TH efectuat pentru cirozã biliarã sau colangitã sclerogenã (79% la 7 ani) si este mai micã în cazul TH realizat pentru ciroze de altã etiologie (63-67% la 7 ani) (7).
Aproximativ 14% dintre pacientii cu THO necesitã retransplantare (31).

Concluzii
Indicatiile THO în programul nostru sunt superpozabile celor cunoscute în general. Tehnica chirurgicalã folositã este metoda Belghiti, care comportã o anastomozã cavo-cavã latero-lateralã. Imunosupresia postoperatorie s-a bazat în primul rand pe asocierea Prograf® - CellCept® - Medrol®, cu o serie de variatii impuse de toleranta individualã. Complicatiile postoperatorii imediate au fost în general cele cunoscute, cu o frecventã mai mare a complicatiilor neurologice, care, în final, au dus la decesul a doi bolnavi si s-au soldat cu o stare vegetativã spasticã la o a treia pacientã. Complicatiile la distantã au fost de asemenea cele citate în literaturã, cu o mentiune particularã pentru boala veno-ocluzivã, care a dus la decesul a douã bolnave. Rezultatele globale sunt comparabile cu cele obtinute la nivel international, chiar si în programe cu experiente semnificativ mai mari.

Bibliografie
1. POPESCU, I., TULBURE, D., IONESCU, M., VASILE, R., BÃILA, S., CIUREA, S., HREHORET, D., BRASOVEANU, V., PIETRÃREANU, D., BOETI, P., DUMITRU, L., DROC, G., ENESCU, D., GHEORGHE, C., BOROS, M., HERLEA, V., MIHÃILÃ, M. - Transplantul hepatic - consideratii asupra a 8 cazuri operate în anul 2000. Chirugia (Bucur.), 2001, 96:453.
2. ZOTA, V., POPESCU, I., CIUREA, S., COPACIU, E., PREDESCU, O., COSTANDACHE, F., TURCU, R., HERLEA, V., TULBURE, D. - Successful use of the liver of a methanol-poisoned, brain-dead organ donor. Transpl. Int., 2003, 16:444.
3. Stieber, A., Popescu, I. - Transplantul hepatic cu grefã de la cadavru. Sub redactia: Popescu I. Chirurgia ficatului. Editura Universitarã "Carol Davila" (Bucuresti), 2004, pag. 1047-1086.
4. Belghiti, J., Panis, Y., Sauvanet, A., Gayet, B., Fekete, F. - A new technique of side to side caval anastomosis during orthotopic hepatic transplantation without inferior vena caval occlusion. Surg. Gynecol. Obstet., 1992, 175:270.
5. BUSUTTIL, R.W., SHAKED, A., MISSIS, M.J., JURIM, O., COLQUHOUN, S.D., SHACKELTON, C.R., NUESSE, B.J., CSETE, M., GOLDSTEIN, L., MCDIARMID, S.V. - One thousand liver transplants: the lessons learned. Ann. Surg., 1994, 219:490.
6. Lake, J.R. - Changing indications for liver transplantation. Gastroenterol. Clin. North Am., 1993, 22:213.
7. Keeffe, E.B. - Selection of patients for liver transplantation. Sub redactia: Maddrey WC, Schiff ER, Sorrell MF. Transplantation of the liver. Lippincot Williams &Wilkins (Philadelphia), 2001, pag. 5-34.
8. MAZZAFERRO, V., REGALIA, E., DOCI, R., ANDREOLA, S., PULVIRENTI, A., BOZZETTI, F., MONTALTO, F., AMMATUNA, M., MORABITO, A., GENNARI, L. - Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular
carcinomas in patients with cirrhosis. N. Engl. J. Med., 1996, 334:693.
9. Marinescu, T.S., Gheorghe, L. - Boala Wilson. Sub redactia: Popescu I. Chirurgia ficatului. Editura Universitarã "Carol Davila" (Bucuresti), 2004, pag. 897-906.
10. Roberts, E.A., Schilsky, M.L. - A practice guideline on Wilson disease. Hepatology, 2003, 37:1475.
11. EGHTESAD, B., NEZAKATGOO, N., GERACI, L.C., JABBOUR, N., IRISH, W.D., MARSH, W., FUNG, J.J., RAKELA, J. - Liver transplantation for Wilson's disease: a single-center experience. Liver Transpl. Surg., 1999, 5:467.
12. United Network for Organ Sharing (UNOS). Organ Procurement and Transplantation Network - bazã de date accesatã pe 4/11/2004 - http://www.unos.org.
13. MOR, E., KLINTMALM, G.B., GONWA, T.A., SOLOMON, H., HOLMAN, M.J., GIBBS, J.F., WATEMBERG, I., GOLDSTEIN, R.M., HUSBERG, B.S. - The use of marginal donors for liver transplantation. A retrospective study of 365 liver donors. Transplantation, 1992, 53:383.
14. Manzarbeitia, C., Reich, D.J., Ortiz, J.A., Rothstein, K.D., Araya, V.R., Munoz, S.J. - Safe use of livers from donors with positive hepatitis B core antibody. Liver Transpl., 2002, 8:556.
15. Emre, S., Kitabayashi, K., Miller, C.M. - Successful liver transplantation from a donor with brodifacoum intoxication. Liver Transpl. Surg., 1999, 5:509.
16. Council of Europe. International figures on organ donation and transplantation year 2001. Newsletter Transplant, 2002, 7:7.
17. Council of Europe. International figures on organ donation and transplantation year 2002. Newsletter Transplant, 2003, 8.
18. Council of Europe. International figures on organ donation and transplantation - 2003. Newsletter Transplant, 2004, 9:6.
19. POKORNY, H., RASOUL-ROCKENSCHAUB, S., LANGER, F., WINDHAGER, T., ROSENSTINGL, A., LANGE, R., KONIGSRAINER, A., RINGE, B., MUHLBACHER, F., STEININGER, R. - Histidine-tryptophan-ketoglutarate solution for organ preservation in human liver transplantation-a prospective multi-centre observation study. Transpl. Int., 2004, 17:256.
20. Tzakis, A., Todo, S., Starzl, T.E. - Orthotopic liver transplantation with preservation of inferior vena cava. Ann. Surg., 1989, 210:649.
21. Stieber, A.C., Marsh, J.W., Starzl, T.E. - Preservation of the retrohepatic vena cava during recipient hepatectomy for orthotopic transplantation of the liver. Surg. Gynecol. Obstet., 1989, 168:542.
22. Stieber, AC. - One surgeon's experience with the piggyback versus the standard technique in orthotopic liver transplantation: is one better than the other? Hepatogastro-enterology, 1995, 42:403.
23. BELGHITI, J., ETTORRE, G.M., DURAND, F., SOMMACALE, D., SAUVANET, A., JERIUS, J.T., FARGES, O. - Feasibility and limits of caval-flow preservation during liver transplantation. Liver Transpl., 2001, 7:983.
24. STIEBER, A.C., ZETTI, G., TODO, S., TZAKIS, A.G., FUNG, J.J., MARINO, I., CASAVILLA, A., SELBY, R.R., STARZL, T.E. - The spectrum of portal vein thrombosis in liver transplantation. Ann. Surg., 1991, 213:199.
25. YERDEL, M.A., GUNSON, B., MIRZA, D., KARAYALCIN, K., OLLIFF, S., BUCKELS, J., MAYER, D., MCMASTER, P., PIRENNE, J. - Portal vein thrombosis in adults undergoing liver transplantation: risk factors, screening, management, and outcome. Transplantation, 2000, 69:1873.
26. MANZANET, G., SANJUAN, F., ORBIS, P., LOPEZ, R., MOYA, A.A., JUAN, M., VILA, J., ASENSI, J., SENDRA, P., RUIZ, J., PRIETO, M., MIR, J. - Liver transplantation in patients with portal vein thrombosis. Liver Transpl., 2001, 7:125.
27. DAVIDSON, B.R., RAI, R., KURZAWINSKI, T.R., SELVES, L., FAROUK, M., DOOLEY, J.S., BURROUGHS, A.K., ROLLES, K. - Prospective randomized trial of end-to-end versus side-to-side biliary reconstruction after orthotopic liver transplantation. Br. J. Surg., 1999, 86:447.
28. JOHNSON, M.W., THOMPSON, P., MEEHAN, A., ODELL, P., SALM, M.J., GERBER, D.A., ZACKS, S.L., FRIED, M.W., SHRESTHA, R., FAIR, J.H. - Internal biliary stenting in orthotopic liver transplantation. Liver Transpl., 2000, 6:356.
29. DUNKELBERG, J.C., TROTTER, J.F., WACHS, M., BAK, T., KUGELMAS, M., STEINBERG, T., EVERSON, G.T., KAM, I. - Sirolimus as primary immunosuppression in liver transplantation is not associated with hepatic artery or wound complications. Liver Transpl., 2003, 9:463.
30. NAVARRO, F., LE MOINE, M.C., FABRE, J.M., BELGHITI, J., CHERQUI, D., ADAM, R., PRUVOT, F.R., LETOUBLON, C., DOMERGUE, J. - Specific vascular complications of orthotopic liver transplantation with preservation of the retrohepatic vena cava: review of 1361 cases. Transplantation, 1999, 68:646.
31. LERUT, J., LATERRE, P.F., ROGGEN, F., CICCARELLI, O., DONATACCIO, M., MARTINEZ, J., DE VILLE, D.G., REDING, R., CARLIER, M.A., DEKOCK, M., LAVAND'HOMME, P., VAN OBBERGH, L., VEYCKEMANS, F., JANSSEN, M., DANSE, E., GOFFETTE, P., VAN BEERS, B., SEMPOUX, C., WALLEMACQ, P., PEETERS, A., GUERRIERI, C., ROESELER, J., LATINNE, D., GOUBAU, P., OTTE, J.B. - Adult liver transplantation: UCL experience. Acta Gastroenterol. Belg., 1999, 62:306.
32. BILBAO, J.I., HERRERO, J.I., MARTINEZ-CUESTA, A., QUIROGA, J., PUEYO, J.C., VIVAS, I., DELGADO, C., PARDO, F. - Ascites due to anastomotic stenosis after liver transplantation using the piggyback technique: treatment with endovascular prosthesis. Cardiovasc. Intervent. Radiol., 2000, 23:149.
33. STIEBER, A.C., GORDON, R.D., BASSI, N. - A simple solution to a technical complication in "piggyback" liver transplantation. Transplantation, 1997, 64:654.
34. CARLES, J., DUBUISSON, V., BERNARD, P., LEBAIL, B., GRENIER, N., SARIC, J. - Complications arterielles et biliaires de la transplantation hépatique. Chirurgie, 1994, 120:202.
35. POPESCU, I., SHEINER, P., MOR, E., FORMAN, W., BORCHICH, A., EMRE, S., KISHIKAWA, K., SCHWARTZ, M., MILLER, C. - Biliary complications in 400 cases of liver transplantation. Mt. Sinai J. Med., 1994, 61:57.
36. DENYS, A.L., QANADLI, S.D., DURAND, F., VILGRAIN, V., FARGES, O., BELGHITI, J., LACOMBE, P., MENU, Y. - Feasibility and effectiveness of using coronary stents in the treatment of hepatic artery stenoses after orthotopic liver transplantation: preliminary report. Am. J. Roentgenol., 2002, 178:1175.
37. PASTACALDI, S., TEIXEIRA, R., MONTALTO, P., ROLLES, K., BURROUGHS, A.K. - Hepatic artery thrombosis after orthotopic liver transplantation: A review of nonsurgical causes. Liver Transpl., 2001, 7:75.
38. DURAN, F.G., PIQUERAS, B., ROMERO, M., CARNEROS, J.A., DE DIEGO, A., SALCEDO, M., SANTOS, L., FERREIROA, J., COS, E., CLEMENTE, G. - Pulmonary complications following orthotopic liver transplant. Transpl. Int., 1998, 11 Suppl 1: p.S255-S259
39. GOLFIERI, R., GIAMPALMA, E., MORSELLI LABATE, A.M., D'ARIENZO, P., JOVINE, E., GRAZI, G.L.,
MAZZIOTTI, A., MAFFEI, M., MUZZI, C., TANCIONI, S., SAMA, C., CAVALLARI, A., GAVELLI, G. - Pulmonary complications of liver transplantation: radiological appearance and statistical evaluation of risk factors in 300 cases. Eur. Radiol., 2000, 10:1169.
40. MARINESCU, T. S., DICULESCU, M. - Sindromul hepatopulmonar. Sub redactia: Popescu I. Chirurgia ficatului. Editura Universitarã "Carol Davila" (Bucuresti), 2004, pag. 873-880.
41. GONWA, T.A., MAI, M.L., MELTON, L.B., HAYS, S.R., GOLDSTEIN, R.M., LEVY, M.F., KLINTMALM, G.B. - End-stage renal disease (ESRD) after orthotopic liver transplantation (OLTX) using calcineurin-based immunotherapy: risk of development and treatment. Transplantation, 2001, 72:1934.
42. JINDAL, R.M., POPESCU, I. - Renal dysfunction associated with liver transplantation. Postgrad. Med. J., 1995, 71:513.
43. STEIN, D.P., LEDERMAN, R.J., VOGT, D.P., CAREY, W.D., BROUGHAN, T.A. - Neurological complications following liver transplantation. Ann. Neurol., 1992, 31:644.
44. WSZOLEK, Z. K., FULGHAM, J. R. - Neurologic complications of liver transplantation. Sub redactia: Maddrey, W.C., Schiff, E.R. si Sorrell, M.F. Transplantation of the liver. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001, pag. 297-317.
45. AMOS, E. C. - Postoperative neurological disorders and prognosis. Sub redactia: Busutill, R.W. si Klintmalm G.B. Transplantation of the liver. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996, pag. 665-670.
46. JAIN, A., BRODY, D., HAMAD, I., RISHI, N., KANAL, E., FUNG, J. - Conversion to neoral for neurotoxicity after primary adult liver transplantation under tacrolimus. Transplantation, 2000, 69:172.
47. STROUSE, T. B. - Neuropsychiatric outcomes in liver transplantation. Sub redactia: Busutill, R.W. si Klintmalm, G.B. Transplantation of the liver. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996, pag. 659-664.
48. ZENEROLI, M.L., VENTURINI, I., AVALLONE, R., FARINA, F., CORSI, L., BARALDI, C., ARDIZZONE, G., CENTANARO, M., ARRIGO, A., BARALDI, M. - Hepatic encephalopathy in liver transplant recipients precipitated by benzodiazepines present in transfused blood. Transplantation, 1996, 62:764.
49. KANWAL, F., CHEN, D., TING, L., GORNBEIN, J., SAAB, S., DURAZO, F., YERSIZ, H., FARMER, D., GHOBRIAL, R.M., BUSUTTIL, R.W., HAN, S.H. - A model to predict the development of mental status changes of unclear cause after liver transplantation. Liver Transpl., 2003, 9:1312.
50. PENN, I. - Posttransplantation de novo malignancies. Sub redacþia: Busutill, R.W. si Klintmalm G.B. Transplantation of the liver. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996, pag. 731-738.
51. RUBIO, E., MORENO, J.M., TURRION, V.S., JIMENEZ, M., LUCENA, J.L., CUERVAS-MONS, V. - De novo
malignancies and liver transplantation. Transplant. Proc., 2003, 35:1896.
52. ORUC, M.T., SORAN, A., JAIN, A.K., WILSON, J.W., FUNG, J. - De novo breast cancer in patients with liver
transplantation: University of Pittsburgh's experience and review of the literature. Liver Transpl., 2004, 10:1.
53. KELLY, D.M., EMRE, S., GUY, S.R., MILLER, C.M., SCHWARTZ, M.E., SHEINER, P.A. - Liver transplant
recipients are not at increased risk for nonlymphoid solid organ tumors. Cancer, 1998, 83:1237.
54. JONAS, S., RAYES, N., NEUMANN, U., NEUHAUS, R., BECHSTEIN, W.O., GUCKELBERGER, O., TULLIUS, S.G., SERKE, S., NEUHAUS, P. - De novo malignancies after liver transplantation using tacrolimus-based protocols or cyclosporine-based quadruple immunosuppression with an interleukin-2 receptor antibody or antithymocyte globulin. Cancer, 1997, 80:1141.
55. AZOULAY, D., SAMUEL, D., ADAM, R., SAVIER, E., KARAM, V., DELVARD, V., SALIBA, F., ICHAI, P., ROCHE, B., FERAY, C., VALLEE, J.C., SMAIL, A., CASTAING, D., BISMUTH, H. - Paul Brousse Liver Transplantation: the first 1,500 cases. Clin. Transpl., 2000, 273.
56. GARCIA, R.F., GARCIA, C.E., MCMASTER, P., NEUBERGER, J. - Transplantation for primary biliary cirrhosis: retrospective analysis of 400 patients in a single center. Hepatology, 2001, 33:22.
57. AYATA, G., GORDON, F.D., LEWIS, W.D., POMFRET, E., POMPOSELLI, J.J., JENKINS, R.L., KHETTRY, U. - Liver transplantation for autoimmune hepatitis: a long-term pathologic study. Hepatology, 2000, 32:185.
58. RATZIU, V., SAMUEL, D., SEBAGH, M., FARGES, O., SALIBA, F., ICHAI, P., FARAHMAND, H., GIGOU, M., FERAY, C., REYNES, M., BISMUTH, H. - Long-term follow-up after liver transplantation for autoimmune hepatitis: evidence of recurrence of primary disease. J. Hepatol., 1999, 30:131.
59. ESKINAZI, R., BOURGEOIS, N., LE MOINE, O., VEREERSTRAETEN, P., VAN DE, S.J., GELIN, M., ADLER, M. - One-month mortality rate after liver transplantation for parenchymal cirrhosis: analysis of risk factors in a ten year period. Acta Gastroenterol. Belg., 1999, 62:381.
60. ADAM, R., CAILLIEZ, V., MAJNO, P., KARAM, V., MCMASTER, P., CAINE, R.Y., O'GRADY, J., PICHLMAYR, R., NEUHAUS, P., OTTE, J.B., HOECKERSTEDT, K., BISMUTH, H. - Normalised intrinsic mortality risk in liver transplantation: European Liver Transplant Registry study. Lancet, 2000, 356:621.
61. DETRE, K. M., BELLE, S. H., BERINGER, K. C., BOST, J. E., DAILY, O. P. - Overall national results of liver transplantation between 1987 and 1991. Sub redacþia: Busutill, R.W. si Klintmalm, G.B. Transplantation of the liver. Philadelphia, London, Toronto: W.B. Saunders Comp., 1996, pag. 824-834.
62. KEEFFE, E.B. - Liver Transplantation: Current Status and Novel Approaches to Liver Replacement. Gastroenterology, 2001, 120:749.
63. SHEINER, P.A., MAGLIOCCA, J.F., BODIAN, C.A., KIM-SCHLUGER, L., ALTACA, G., GUARRERA, J.V., EMRE, S., FISHBEIN, T.M., GUY, S.R., SCHWARTZ, M.E., MILLER, C.M. - Long-term medical complications in patients surviving > or = 5 years after liver transplant. Transplantation, 2000, 69:781.


Back to contents

Email
Parola
Remember Me
 
Instructiuni pentru versiunea in limba romana.
Versiunea in limba romana poate fi vizualizata doar de Membrii SRC.
Daca nu sunteti membru SRC va puteti inscrie aici
Email
 
Un email va fi trimis catre adresa de email indicata.
(va rugam verificati si in folderul spam)
Recuperare parola - daca nu aveti parola sau ati uitat-o dati click aici. << Inapoi la Login
Terms & Conditions © CPH 2021