Aspecte fiziopatologice si clinice ale tumorilor Krukenberg

Termenul de tumorã Krukenberg dateazã din 1896, când Friedrich Ernst Krukenberg descrie cinci cazuri de tumori ovariene pe care le considerã neoplasme primitive si pe care le denumeste "fibrosarcoma ovarii mucocellulares carcinomatoides" (1). Ulterior, în 1902, Schlagenhauffer recunoaste acest tip de tumori ca fiind metastaze provenite de la neoplasme epiteliale (2) si astfel termenul de "tumorã Krukenberg" a început sã fie folosit într-o diversitate de contexte, de la a desemna orice masã tumoralã ovarianã co-existentã unui alt cancer si pânã la sensul strict al metastazelor ovariene de cancer gastric. În 1973, Organizatia Mondialã a Sãnãtãtii a definit diagnosticul de tumorã Krukenberg pe baza a trei caracteristici histopatologice (3): interesarea stromalã, prezenta celulelor producãtoare de mucinã in inel cu pecete si proliferarea sarcomatoidã a stromei ovariene. Cu toate cã în cea mai mare parte a tumorilor Krukenberg se poate identifica tumora primarã de origine, existã si cazuri care întrunesc caracteristicile histopatologice de diagnostic anterior mentionate dar la care tumora primarã nu se deceleazã nici chiar la autopsie (4, 5, 6). Acestea sunt încadrate în termenul de "tumora Krukenberg primitivã" si reprezintã o entitate controversatã în practica clinicã, întrucât lipsa tumorii primare de origine este dificil de dovedit în afara autopsiei.
Aspectele fiziopatologice ale tumorilor Krukenberg au fost putin studiate si au rãmas încã, în bunã parte, necunoscute. Astfel, mecanismul fiziopatologic al metastazãrii la distantã în ovar nu este pe deplin elucidat. Teoretic se admite ca existã 3 cãi de diseminare: trans-peritonealã, limfaticã si hematogenã (7).
Teoria metastazãrii trans-peritoneale a fost elaboratã prin analogie cu mecanismul dezvoltãrii carcinomatozei peritoneale în cancerele abdominale. Odatã cu invazia si depãsirea seroasei peritoneale celulele tumorale se exfoliazã, cad libere în cavitatea peritonealã, acumulându-se preponderent la nivelul fundului de sac Douglas. Implantarea la nivelul epiteliului ovarian este astfel favorizatã prin contactul prelungit cu o densitate mare de celule tumorale de la acest nivel.
Existã, însã, o serie de contraargumente pentru aceastã teorie:
- existenta unei serii de tumori Krukenberg la paciente cu cancer gastric precoce (early gastric cancer);
- existenta tumorilor Krukenberg în lipsa carcinomatozei peritoneale si a metastazelor epiplooice;
- dezvoltarea metastazei, la majoritatea cazurilor se produce initial în profunzimea ovarului, la nivelul stromei si nu de la suprafatã spre interior prin invazia epiteliului ovarian.
Aceste constatãri sugereazã existenta unor mecanisme de metastazare pe cale limfaticã sau hematogenã.
Teoria diseminarii hematogene este plauzibilã în contextul contraargumentelor teoriei precedente si în contextul în care reteaua limfaticã a majoritãtii organelor digestive este oarecum distinctã de cea utero-ovarianã. Este cunoscutã persistenta în circulatie a celulelor neoplazice izolate dar nu existã deocamdatã o explicatie pentru nidarea preferentialã a acestora la nivelul ovarului.
Teoria diseminarii limfatice este din ce în ce mai acceptatã, îndeosebi de cãtre autorii japonezi. Mecanismul propus este cel de diseminare retrogradã, în conditiile existentei unui blocaj limfatic prin adenopatie metastaticã para-aorticã (8). Histopatologic au fost surprinse diferitele faze ale dezvoltãrii metastazei, începând cu prezenta celulelor metastatice în limfaticele hilului ovarian, continuând cu multiplicarea si extinderea lor difuza si radialã prin limfatice spre stroma ovarului, si culminând cu efractia limfaticelor si infiltrarea stromei cu celulele tipice "în inel cu pecete" (9).
Odatã prezente în ovar, tumorile Krukenberg încep sã sporeascã în dimensiuni si uneori devin manifeste clinic, chiar dacã simptomatologia lor este în cea mai mare parte nespecificã. Cel mai frecvent se întâlneste prezenta unei mase abdominale de dimensiuni variabile, uneori asimptomaticã, alteori prezentând discomfort sau durere abdominalã. Ascita este prezentã si ea în majoritatea cazurilor, uneori decelabilã la examinarea abdomenului, alteori vizibilã doar la explorarile imagistice. Poate apare asa zisul sindrom "tumoro-ascitic" caracterizat prin dureri abdominale sau pelvine, metroragii si ascitã. Asociatã cu manifestãri respiratorii si hidrotorax constituie sindromul "pseudo-Meigs" sau Demon-Meigs, explicabil prin migrarea ascitei prin limfaticele transdiafragmatice (10, 11).
La pacientele cu tumori Krukenberg s-au descris modificãri endocrine datoritã luteinizãrii stromei ovariene. La femeile în postmenopauzã au aparut sângerãri vaginale datorate probabil unei stimulãri estrogenice continue, uneori asociatã cu hiperplazie de endometru sau cu adenocarcinom de endometru. Datoritã acestei luteinizãri stromale, tumorile Krukenberg pot sã producã o virilizare mai mult sau mai putin evidentã, manifestatã prin pilozitate crescutã pe fatã, abdomen, perimaleolar sau la nivelul membrelor, îngrosarea vocii si hipertrofia clitorisului (12, 13).
Datoritã vârstei tinere, nu este exclusã asocierea tumorilor Krukenberg cu sarcina. Cresterile normale de hormon hCG în timpul sarcinii par a fi cauza luteinizãrii stromale a tumorii, ceea ce favorizeazã aparitia unei forme particulare de virilizare a mamei si fetilor de sex feminin (13, 14).
Rar, au fost descrise în literaturã cazuri care au prezentat o infiltrare difuzã a mãduvei hematogene, astfel putându-se explica anemia, purpura trombocitopenicã, sau leucoeritro-blastoza (15).
Aceste manifestãri clinice apartinînd tumorilor Krukenberg sunt frecvent mascate sau estompate de manifestãrile bolii neoplazice primare.
În concluzie, desi sunt descrise de mai bine de un secol, asupra tumorilor Krukenberg planeazã înca o serie de controverse. În primul rând, dintre multitudinea de definitii, mai mult sau mai putin restrictive, nu existã încã una care sa fie acceptatã si utilizatã consecvent si în unanimitate de cãtre clinicieni. Aceasta îngreuneazã îndeosebi realizarea unor metaanalize, atât de necesare în acest domeniu de patologie în care studiile individuale sunt sporadice. În al doilea rând, problema fiziopatologiei metastazãrii nu este transatã, în pofida încercãrilor de ultima orã care se fac în aceastã directie. Nu în ultimul rând, este oarecum paradoxalã lipsa unei simptomatologii distincte si caracteristice, în conditiile în care aceste tumori metastatice pot atinge dimensiuni considerabile.

Bibliografie
1. KRUKENBERG, F.E. - Ueber das Fibrosarcoma ovarii mucocellulare (carcinomatides). Archiv fur Gynakologie, 1896, 50:287.
2. SCHLAGENHAUFFER, F. - Ueber das metastatiche Ovarialcarcinoma nach Krebs des Magens, Darmes und anderer Bauchorgane. Monatschrift fur Geburtshilfe und Gynakologie, 1902, 15:485.
3. SEROV, S.F., SCULLY, R.E. - Histologic typing of ovarian tumours. World Health Organization (Geneva), 1973, 9:8- 17.879.
4. JOSHI, V. - Primary Krukenberg tumor of the ovary: review of literature and case report. Cancer, 1968, 22:1199.
5. WOODRUFF, J.D., NOVAK, E.R. - The Krukenberg tumor: study of 48 case from the ovarian tumor registry. Obstetrics and Gynecology, 1960, 15:356.
6. LOIZON, P., BRUNET, P., LAPEYRIE, H., RUDEL, P., THEVENOT, J. - Tumeur de Krükenberg. Un pronostic encore sombre, J. Chir. (Paris), 1989, 126, 10:547.
7. DISAIA, P.J., CREASMAN, W.T. - Epithelial ovarian cancer, Clinical Gynecologic Oncology, Mosby, editia 6, 2002.
8. CHANG, T.C., CHANGCHIEN, C.C., TSENG, C.W., LAI, C.H., TSENG, C.J., LIN, S.E., WANG, C.S., HUANG, K.J., CHOU, H.H., MA, Y.Y., HSUEH, S., ENG, H.L., FAN, H.A. - Retrograde lymphatic spread: a likely route for metastatic ovarian cancers of gastrointestinal origin. Gynecol Oncol., 1997, 66:372.
9. TAZAKI, T., NISHIMURA, H., YAKUSHIJI, M., MATSUMURA, T., HIGASHIJIMA, H., MORISAKI, H. - Histomorphological studies of Krukenberg tumor on early ovarian metastatic lesion, Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi, 1990, 42:353.
10. CETIN, B., ASLAN, S., AKINCI, M., ATALAY, C., CETIN, A. - A long surviving case of Pseudomeigs' syndrome caused by Krukenberg tumor of the stomach. Jpn. J. Clin. Oncol., 2005, 35:221.
11. NAGAKURA, S., YOSHIO, S., KATSUYOSHI, H. - Pseudo-Meigs' Syndrome Caused by Secondary Ovarian Tumors from Gastrointestinal Cancer. A Case Report and Review of the Literature. Dig. Surg., 2000, 17:418.
12. AREFIN, A.N., ANTHONEY, A., BELCHET, P. - Krukenberg with virilization: a case report. Presented at Society for Endocrinology BES 2005 (London), Endocrine Abstracts 2005, 10:P10.
13. KIYOKAWA, T., YOUNG, R.H., SCULLY, R.E. - Krukenberg tumors of the ovary: a clinicopathologic analysis of 120 cases with emphasis on their variable pathologic manifestations, Am. J. Surg. Pathol., 2006, 30:277.
14. FOX, H. - Metastatic tumours of the ovary. Obstetrical and Gynaecological Pathology, 2002, 25:879.
15. JARCHO, S. - Diffusely infiltrating carcinoma: a hitherto undescribed correlation of several varieties of tumor metastasis. Arch. Pathol., 1936, 22:674.

• Timeviewed: 5927 times