Romanian Society of Surgery Magazine

Back to contents
Cotati articolul, cu note de la 1 la 5     

Particularitãti ale tumorilor de tip Krukenberg - studiu clinic si review
I.N. Mates, Cristina Iosif, G. Bãnceanu, Mioara Ionescu, Gh. Peltecu, Daniela Dinu, A. Constantin, P. Hoarã, C. Mitru, S. Constantinoiu (Chirurgia, 103 (1): 23-38)

Introducere
Datoritã structurii complexe, transformarea neoplasticã ovarianã capãtã, în mod caracteristic, aspecte deosebit de variate patologic, indiferent de originea primitivã sau secundarã a tumorii. Desi aspectul clinic si imagistic poate fi comun, histogeneza dicteazã consecinta actului terapeutic si prognosticul.
Pânã la 30% dintre tumorile maligne ale ovarului sunt secundare altor neoplazii maligne primitive (1): carcinoame epiteliale (digestive, genitale, mamare, tiroidiene, uroteliale), sarcoame genitale, boli hematologice limfo-proliferative etc. Ele pot mima cancerele primitive; recunoasterea originii secundare, înaintea sau în cursul secventei terapeutice chirurgicale, prezintã mare importantã practicã. Problema este cã, similar tumorilor primitive, si cele secundare pãstreazã acelasi caracter definitoriu de dispersie a caracterelor clinice, patogenice si morfologice, ceea ce îngreuneazã diagnosticul diferential, întârzie decizia terapeuticã si greveazã prognosticul tumorii primitive.
Cele mai frecvente confuzii diagnostice între cancerele primitive si cele metastatice ovariane sunt cauzate de tumorile Krukenberg (TK). Entitatea patologicã a fost descrisã de Friederick Krukenberg (1896), initial ca fibrosarcom ovarian primitiv, tumorã ovarianã solidã unilateralã, caracterizatã prin prezenta celulelor "în inel cu pecete"- signet ring cells, ce infiltreazã o stromã ovarianã pseudo-sarcomatoasã; dupã 6 ani s-a demonstrat cã, în 90% din cazuri, aspecul histologic corespunde unei manifestãri ovariene metastatice, frecvent bilaterale, a unui carcinom epitelial (în spetã digestiv mucosecretant, prefential gastric). Este o entitate specificã între tumorile metastatice ovariene de origine extragenitalã, caracterizatã prin: patogenie neelucidatã (potential de invazie si cãi de extensie neoplazicã neobisnuite); dificultãti diagnostice în recunoasterea etiologiei metastastatice a tumorilor ovariene si strategice, ce atrag un prognostic defavorabil.

Material si metodã
Expunem rationamentul diagnostic, contextul intraoperator si confruntarea cu diagnosticul patologic la 9 cazuri cu TK, tratate începând cu anul 2001 în trei clinici universitare din Bucuresti, una cu profil chirurgical (Clinica de Chirurgie Generalã si Esofagianã "Sfânta Maria", fostã "Grivita") si douã ginecologice (Clinicile de Obstetricã si Ginecologie "Polizu" si "Filantropia"). Având în vedere numãrul redus de cazuri si profilul diferit al unitãtilor sanitare, este evident cã nu se pot extrage date cu valoare statisticã, utile pentru trasarea unei strategii unitare. În fapt, scopul studiului este semnalarea unei eventualitãti clinice rare, asociate unor dificultãti diagnostice ce atrag pe cele terapeutice si care, în final, au potential de a greva prognosticul cazului. Din acest motiv, am decis cã cea mai lucrativã optiune este expunerea evolutiei fiecãrui caz în parte, cu propriile particularitãti, urmate de un scurt comentariu.
Caz 1.
P.M., 56 ani, se reinterneazã în Clinica de Chirurgie "Grivita" (08.01.2001, fo: 105) pentru dureri pelvine determinate de o formatiune tumoralã pelvi-abdominalã. În urmã cu 4 ani, gastrectomie subtotalã pentru adenocarcinom (ADK) antral (HP- ADK mucosecretant, pT2N0M0). CT- tumorã cu aspect mixt, predominant solidã, ce ocupã pelvisul aproape în totalitate, însotitã de ascitã (fig. 1).
Intraoperator (12.01.2001, co:35) - ambele ovare transformate tumoral (20/15 si 10/8 cm), noduli de carcinomatozã si ascitã; histerectomie subtotalã cu anexectomie bilateralã.
HP- metastaze ovariene de ADK mucosecretant. A urmat 4 sedinte de radioterapie postoperatorie cu accelerator de particule si se reinterneazã dupã 3 luni (22.04.2001, fo: 3120) pentru o colicã bilarã (ecografic, litiazã vezicularã); evolutie simplã sub tratament conservator, urmeazã o curã de chimioterapie cu 5-FU, dupã care este pierdutã din evidentã.
Caz 2.
R.C., 54 ani, este diagnosticatã în Clinica de Chirurgie "Grivita" cu un cancer gastric medio-corporeal si gastrectomizatã total (04.02.2003, co: 100); HP- carcinom mucipar cu celule "în inel cu pecete", pT3N1M0. Se reinterneazã dupã 8 luni (20.10.2003, fo: 8432); clinic- posibilã metastazã parietalã ombilicalã, examen genital neconcludent; ecografic - finã lamã de lichid perihepatic, imagine nodularã latero-uterinã dreaptã. Intraoperator (23.10.2003, co: 845) - carcinomatozã si ambele ovare cu aspect tumoral (5/5, respectiv 5/2,5 cm); omfalectomie si anexectomie bilateralã. HP- metastaze de carcinom mucipar (fig. 2). Pierdutã din evidentã dupã 6 luni.
Caz 3.
S.R., 52 ani, este internatã de urgentã în Clinica de Chirurgie "Sfânta Maria" (05.11.2001, fo: 8165) pentru un abdomen acut- peritonitã acutã generalizatã. Se intervine de urgentã (05.11.2001, co: 1088)- peritonitã stercoralã neglijatã prin multiple perforatii, intra- si retroperitoneale a colonului drept (HP: proces inflamator cronic colonic nespecific, cu focare supurative si fistule) aflate în aval de o tumorã ulcerovegetantã a ceco-ascendentului, T3N0M0; aspectul intraoperator al colonului a fost etichetat drept colitã necrozantã (boala de Hamburg). Ileo-hemicolectomie dreaptã lãrgitã în urgentã. Se reinterneazã dupã 2 ani (20.11.2003, fo: 7492) pentru subocluzie intestinalã; irigografic- zonã lacunarã la nivelul anastomozei ileo-colice; colonoscopic- recidivã precoce ce compromite 1/3 din lumen; ecografic- tumorã ovarianã dreaptã voluminoasã, cu caracter neomogen. Intraoperator (co:731/29.11.2003)- recidivã anastomoticã ce aglutineazã anse ileale, cauza fenomenelor ocluzive (enterectomie segmentarã si recupã a anastomozei ileocolice) si ovar drept tumoral, cu Ø 20/18 cm (anexectomie bilateralã). HP- ovar drept cu metastazã (fig. 3), celãlalt ovar fãrã infiltrare tumoralã.
Dupã 16 luni se reopereazã (30.03.2005) pentru ocluzie intestinalã prin carcinomatozã cu multiple însãmântãri ileale, ocazie cu care se constatã si metastaze hepatice în ambii lobi hepatici (by-pass ileal, dupã care mai supravietuieste încã 8 luni). În total, supravietuire 24 luni de la diagnosticul TK.
Caz 4.
S.F., 50 ani, se interneazã în Clinica de Chirurgie "Sfânta Maria" (15.07.2004, fo: 7085) pentru o tumorã de fosã iliacã dreaptã; biologic - Hb-9g%; ecografic - formatiune tumoralã mixtã, predominant hiperecogenã, Ø - 6/5 cm; irigografic - cec amputat. Intraoperator (22.07.2004, co: 667) - bloc tumoral ce intereseazã jonctiunea ileo-cecalã, apendicele si anexa dreaptã (hemicolectomie dreaptã si histerectomie subtotalã cu anexectomie bilateralã). HP- ADK mucosecretant, pT3N1M1; atât ovarul cât si salpinga dreaptã prezintã masivã metastazã, (fig. 4). Pierdutã din evidentã.

Figura 1
Figura 2
Figura 3
Figura 4

Caz 5.
H.I., 57 ani, se interneazã în Spitalul Clinic "Filantropia" (02.06.2006, fo: 3078) pentru o tumorã ovarianã dreaptã însotitã de ascitã, suspect malignã. Clinic- formatiune tumoralã pelvinã ce înglobeazã uterul, partial mobilã, Ø - 7-8 cm; biologic - Hb-10.8 g%, CA 125 - 648,6 U/ml (n <35.00 U/ml); ecografie transvaginalã- tumorã ovarianã Ø 7,2/4,1 cm, aspect mixt, cu arii solide si chistice compartimentate de septuri groase, neregulate (fig. 5).
Intraoperator (05.06.2006, co: 396) - 4 l ascitã din care se recolteazã pentru examen citologic (rezultat - citologie benignã); marele epiploon cu aspect de infiltrare neoplazicã (infirmatã de examenul HP extemporaneu); ambele ovare transformate tumoral, lise, cca. Ø 5/4 cm (extemporaneu, aspectele histologice ovariene pledeazã pentru o tumorã de granuloasã). Se practicã histerectomie totalã cu anexectomie bilateralã si omentectomie. Rezultat HP la parafinã- tumorã ovarianã bilateralã, proliferare malignã constituitã din celule de talie micã, clare, cu citoplasmã redusã, nucleol veziculos, dispuse în siruri sau insule, asociate cu fibrosclerozã (pT1b, pNx); se recomandã teste imunohistochimice (IHC) pentru diagnostic diferential între o determinare secundarã si o tumorã de sinus endodermal, în urma cãrora se depisteazã metastazã ovarianã de carcinom mamar, tipul lobular (fig. 6, 7).
În urma rezultatului IHC, bolnava este reevaluatã si se depisteazã prezenta unei tumori mamare stângi de 2,5 cm în cadranul central, cu aderentã la piele, mobilã fatã de planul profund, T2N0Mx. Se reinterneazã (17.10.2006, fo: 5597) si se practicã mastectomie Madden (18.10.2006, co:1025). Confir-mare patologicã, pT2N0Mx; având în vedere prezenta metastazei Krukenberg, tumora primitivã poate fi restadializatã pM1. În prezent, fãrã recidivã dupã 13 luni.
Caz 6.
R.L., 55 ani, se interneazã în Spitalul "Polizu" pentru meno-metroragii în climax (14.07.2007, fo: 5308). Clinic - uter greu delimitabil la tuseul vaginal, formatiuni anexiale renitent elastice 5/6 cm pe stânga, 7/6 cm pe dreapta; chiuretaj biopsic fractionat- hiperplazie glandulo-chisticã, CIN II. Intraoperator (19.07.2006, co: 667) se descoperã, pe lângã ambele ovare transformate tumoral, stg. Ø 5/4 cm, dr. Ø 8/7 cm, un apendice si marele epiploon cu infiltrare tumoralã; examenul extemporaneu a sugerat prezenta unui ADK mucipar apendicular cu celule "în inel cu pecete", cu infiltratie carcinomatoasã a marelui epiploon, rezultat confirmat dupã examinarea la parafinã în urma practicãrii, în echipã mixtã, a unei histerectomii totale cu anexectomie bilateralã, urmatã de hemicolectomie dreaptã. Stadialitate pT2N0M1. În prezent, fãrã recidivã dupã 11 luni.
Caz 7.
G.D., 30 ani, este îndrumatã pentru internare în Clinica de Chirurgie "Sfânta Maria" (06.12-2006, fo: 12143) de cãtre I.O.M.C. pentru o formatiune pelvinã voluminoasã, dureroasã. CT - Ø 12,3/10 cm, aspect neomogen prin prezenta de arii solide, cu determinãri secundare peritoneale, multiple adenopatii (la nivel interaorticocav, retrocav, periaortic), lichid de ascitã în cantitate micã-medie, uretero-hidronefrozã bilateralã (accentuatã pe stânga- ureter lombar 2,2 cm). Biologic, valori ridicate ale markerilor tumorali CA 125, CA 19-9 si CEA. Intraoperator (13.12.2006, co: 1167) - aspect de neoplasm ovarian bilateral st. IV cu carcinomatozã ce pare sã infiltreze sigmoidul, care este cartonat si transformat într-un segment stenotic lung, cu marcatã limfangitã neoplazicã (histerectomie subtotalã cu anexectomie bilateralã, apendicec-tomie, epiploonectomie si rezectie rectosigmoidianã cu exteriorizarea capãtului proximal în colostomie terminalã). HP- se infirmã originea ovarianã; ADK sigmoidian mucosecretant, pT3NxM1, cu zone coloide si zone de tip "inel cu pecete"; epiploon cu masivã invazie tumoralã si vascularã; ambele ovare (Ø 12/6, respectiv 4/3 cm) cât si salpinga dreaptã cu masivã metastazã de carcinom mucipar cu celule "în inel cu pecete". În prezent, fãrã recidivã dupã 6 luni.

Figura 5
Figura 6
Figura 7
Figura 8

Caz 8.
O.S., 60 ani, este îndrumatã pentru internare în Clinica de Chirurgie "Sfânta Maria" (12.02.2007, fo: 1683) de cãtre I.O.M.C., pentru o tumorã pelvi-abdominalã voluminoasã ce ocupã cadranul inferior stâng abdominal, mobilã si bine delimitatã, însotitã de durerere pelvinã si jenã în tranzitul colic (puse pe seama compresiei tumorale). Antecedente: 1990 - histerectomie totalã cu anexectomie bilateralã (!!); 2001- uretrocistopexie procedeu Alessandrescu si colpoperineorafie cu miorafia ridicãtorilor anali. Biologic- usoarã anemie; CT- masã tumoralã Ø 16/10 cm. cu structurã chisticã, septatã, cu punct de plecare pelvin, probabil din regiunea utero-anexialã dreaptã, fãrã adenopatii tumorale subdiafragmatice sau leziuni secundare hepatice (fig. 8).
Intraoperator (15.02.2007, co: 166)- ascitã cu citologie benignã; ambele ovare prezente (?!) si transformate tumoral, cu suprafatã lisã, fãrã vegetatii pe suprafata peritonealã - stg. ovalar 21/13 cm, dr. aproape sferic 5/4 cm (fig. 9), pe sectiune cu aspect mixt, multichistic mucinos alternând cu zone solide (fig. 10); tumorã în virolã, de cca. 4 cm pe colonul ceco-ascendent, cu expresie seroasã, infiltrativã în tesutul adipos (fig. 11) si însotitã de însãmântare a marelui epiploon (HP extemporaneu: tesut fibroconjunctiv cu numeroase embolizãri capilare tumorale).
Anexectomie bilateralã, ileo-hemicolectomie dreaptã si epiploonectomie. HP- ADK mucinos (G3) de colon ascendent cu metastaze la nivelul epiploonului si ovariene bilaterale (TK), pT3N0M1. Reluarea imaginilor CT, dupã interventia chirurgicalã, aratã existenta unui perete gros, aproape circumferential, la nivelul colonului ascendent, pe o întindere de aproximativ 5 cm (fig. 12). În prezent, fãrã recidivã dupã 4 luni.

Figura 9
Figura 10
Figura 11
Figura 12

Caz 9.
M.P., 57 ani, se interneazã în Clinica de Chirurgie "Sfânta Maria" (232.01.2007, fo: 4183) pentru un sindrom dispeptic si meteorism. Bolnava a fost investigatã ambulator. Test rapid pentru Helicobacter Pylori- negativ: Endoscopie digestivã superioarã, aspecte de: hernie gastricã transhiatalã; gastritã papulo-erozivã antralã si suspiciune de proces infiltrativ al corpului gastric (fig. 13) neconfirmat endobioptic (hiperplazie foveolarã, edem, hiperemie), probabil datoritã prelevãrii endobioptice superficiale.
Ecografic, tumori latero-uterine (dr. 6,2/4,9, stg. 4,6/4,2 cm), solide si sãrac vascularizate, interpretate ca fibroame uterine (Fig. 14).
CT- masã pelvinã Ø 10,5/9,7/9,5 cm, cu contur policiclic, cu iodofilie intens neomogenã prin prezenta unor arii intens vascularizate, etichetatã drept tumorã uterinã (Fig. 15).

Figura 13
Figura 14
Figura 15
Figura 16

Clinic - uter mãrit, ambele anexe împãstate, dureroase. Intraoperator (27.04.2007, co: 438) - ambele ovare tumorale, dr. 11/5 cm, stg. 7/5 cm, numeroase însãmântãri milimetrice pe marele epiploon, peritoneul parietal si seroasa gastricã, lichid de ascitã (histerectomie subtotalã cu anexectomie bilateralã, peritonectomie pelvinã, epiplonectomie, se lasã cateter pe care se administreazã ulterior chimioterapie intraperitonealã). HP - ambele ovare cu masivã metastatã de carcinom mucinos si ADK mucosecretant - formã mixtã, fenomen obisnuit întrucât multe TK nu sunt omogene histologic (fig. 16, 17), salpingã stg. infiltratã carcinomatos de carcinom mucipar cu celule izolate la nivelul mezosalpingelui, mic fibroleiomiom subseros cu infiltrare de carcinom mucipar, mare epiploon cu infiltrare carcinomatoasã la nivelul septurilor conjunctive.
În urma rezultatului patologic, s- a reevaluat aspectul CT ce prezintã o îngrosare a peretelui gastric (fig. 18); luând în calcul si dificultatea diagnosticului endobioptic al linitei, probabil cã originea TK este gastricã. Urmeazã ca pacienta sã fie reevaluatã în vederea ablatiei tumorii primitive.

Figura 17
Figura 18

Rezultate
Având în vedere diversitatea patologiei, fiecare caz având caracter de unicat, nu ne rãmâne decât sã facem câteva observatii referitoare la:
- prezentarea clinicã
Vârsta medie a fost 52 (între 30-60 ani, majoritatea pacientelor în premenopauzã).
Invariabil si independent de contextul dezvoltãrii TK în raport cu evolutia tumorii primitive, motivul prezentãrii si al interventiei chirurgicale a fost determinat de prezenta unei formatiuni pelvine sau pelvi-abdominale, uni- sau bilaterale, presupus genitale, asociate cu dureri pelvine, dificultãti în tranzitul digestiv, meno-metroragii în climax sau sindrom ascitic.
- diagnosticul preoperator
În total, 8 cazuri au fost evaluate imagistic; 3 tomografic (cazuri 1, 7, 8), 4 ecografic (cazuri 2,3,4,5) si 1 prin ambele metode (caz 9). Exceptând ultimul (la care ambele explorãri au oferit date false), pentru celelalte imagistica era suficient de sugestivã pentru TK în analizã retrospectivã dar interpretarea etiologicã a leziunilor la momentul interventiei a fost deficitarã. Aceasta nu ar fi constituit o problemã pentru cele 3 cazuri metacrone dar, pentru celelalte, dincolo de limitele metodei, se poate discuta despre lipsa de informare a explorationistilor în privinta TK si inutilitatea unei descriptii imagistice în afara contextului clinic. În cele din urmã, responsabilitatea sanctiunii terapeutice apartine operatorului si confruntarea anatomo-clinicã cade în sarcina patologului.
CA 125 a fost dozat doar în douã situatii (cazuri 1,7); la ambele, valorile au fost ridicate si dozarea markerului biologic nu a fost de ajutor pentru diagnosticul diferential cu cancerul ovarian primitiv.
- diagnosticul patologic
Eficienta terapiei asupra TK depinde, în egalã mãsurã, de originea si aspectul metastazei ovariene cât si de leziunile peritoneale:
- origine histologicã
Studiul nostru nu este unitar, explicând poate cã doar o treime din cazuri au avut origine gastricã: TK s-a manifestat metacron dupã gastrectomie (cazurile 1 si 2), la cel de-al treilea (caz 9, diagnostic etiologic histologic retrospectiv) este de presupus cã originea este tot gastricã, desi confirmarea încã lipseste. Astfel, majoritatea cazurilor au avut ca origine tractul digestiv inferior, cu preferintã pentru segmentul drept: 2 - colon ceco-ascendent, 1- jonctiunea ileo-ceco-apendicularã, 1- apendice, 1- sigmoid. S-a înregistrat, de asemenea, o TK cu origine mamarã (caz 5).
- aspectul morfologic al metastazei ovariene
La 7/9 cazuri localizarea TK a fost bilateralã. Au fost rezecate deci 16 ovare tumorale, a cãror dimensiune a fost în medie 9,4/7,8 cm. Pentru majoritatea, aspectul macros-copic a fost de tumori solide sau mixte, fãrã vegetatii în suprafatã dar cu implante peritoneale în cazurile cu carcinomatozã.
- nodulii de carcinomatozã si citologia ascitei
Intraoperator, s-a constat si confirmat histologic prezenta invaziei peritoneale (noduli pe marele epiploon, seroasa visceralã) la 6 cazuri (cazurile 1, 2, 6, 7, 8, 9); unul, neexplorat imagistic (caz 6), prezenta noduli de carcinomatozã fãrã ascitã; la douã (cazurile 1,7) s-a confirmat aspectul tomografic de carcinomatozã cu ascitã; la celelalte, investigate imagistic, invazia peritonealã a constituit o surprizã intraoperatorie sau histologicã, indiferent de prezenta sau absenta ascitei, spre exemplu, la cazul 8, în ciuda aspectului tomografic "curat" si celularitãtii negative a lichidului de ascitã efectuate în cursul interventiei, s-a constatat invazie microscopicã a marelui epiplon. În schimb, la cazul 5, cu ascitã masivã, nici celularitatea si nici examenul histologic nu au confirmat malignitatea. În concluzie: 6/9 cazuri prezentau, histologic, invazie peritonealã; 5/9 cu ascitã; citologia s-a efectuat la 2 cazuri, ambele cu rezultat benign.
- aspecte microscopice
La 8 TK cu origine digestivã, aspecul histologic a fost de carcinom mucinos cu celule "în inel cu pecete" la 3, la alte 3 de ADK mucosecretant pentru ca la 2 cazuri sã fie mixt, prezentând focal ambele aspecte. La cazul cu origine mamarã, diagnosticul nu a putut fi stabilit microscopic, ci IHC.
- patogenia
Un prim aspect este legat de cronologia diagnosticului etiologic al TK în raport cu tumora primitivã. Nici unul dintre cazuri nu a fost diagnosticat în urma examinãrii histologice a unei piesei de ovarectomie profilacticã; toate cazurile au fost diagnosticate etiologic prin examinare microscopicã (sau si IHC) în urma ablatiei pieselor ovariene. Modalitatea diagnosticã poate fi descrisã astfel:
- metacronã interventiei pentru tumora primitivã (cazurile 1, 2, 3, cu interval între 8 luni si 4 ani);
- simultanã, interventia fiind mai degrabã motivatã de prezenta tumorii pelvine (cazurile 6, 7, 8) decât de cea primitivã (caz 4);
- retrospectivã, caz în care originea a fost depistatã (caz 5) sau rãmâne de demonstrat (caz 9).
Un alt aspect este legat de stadialitatea TNM a tumorii primitive în raport cu prezenta TK. Am remarcat cã:
- tumorile primitive s-au caracterizat prin potential limitat de invazie limfaticã, fapt confirmat patologic fie cu ocazia ablatiei tumorii primitive cât si la momentul diagnostic al TK. Statusul N a putut fi evaluat la 7/9 paciente. La 5 invazia limfaticã a fost absentã; doar la cazurile 2 si 4 s-au depistat metastaze ganglionare si ele au fost de strictã proximitate (N1), nu sistemice (LYM).
- indiferent de secventa depistãrii cu tumora primitivã, TK a fost unica localizare metastaticã. Conform TNM, diagnosticarea simultanã a determinat codificarea M1 la 6 cazuri, desi TNM nu precizeazã metastaza ovarianã între cele sistemice, asa cum le asimileazã pe cele peritoneale (PER, C48.1,2).
- supravietuirea. Trei paciente sunt pierdute din evidentã; cazurile recente sunt în evidentã (la 4-13 luni de la ablatia TK). Cazul 3, cel mai dramatic, a supravietuit însã 2 ani dupã ablatia TK, care la rândul ei s-a efectuat la 2 ani dupã cea a tumorii primitive.

Review
Definire
Topografic (ICD-O), OMS codificã TK ca tumorã ovarianã (C56.9) si morfologic drept carcinom metastatic cu celule "în inel cu pecete", M-8490/6 (2). Aspectul histologic tipic (cu celule "în inel cu pecete") este cel mai frecvent întâlnit la TK cu origine gastricã; în practicã însã, si alte carcinoame digestive mucosecretante (mucinoase) prezintã acelasi comportament biologic, încât termenul de TK se referã la o tumorã metastaticã ovarianã a unui adenocarcinom mucinos / carcinom cu celule "în inel cu pecete", care în mod tipic are ca origine tractul gastro-intestinal, de obicei un cancer colic sau gastric (2). Ocazional, si alte epiteliome glandulare extradigestive (sân, tiroidã, uroteliale etc.) pot metastaza ovarian, pãstrând aceleasi caractere microscopice (3).
Epidemiologie
Incidenta realã este greu de evaluat, în primul rând datoritã faptului cã majoritatea datelor sunt recoltate din studii clinice, a cãror relevantã depinde de adresabilitate. Pe de altã parte, incidenta variazã dupã histogenezã, respectiv distributia geograficã a incidentei tumorilor primitive (1). Astfel:
- TK reprezintã 1-5% dintre tumorile ovariene (4,5,6);
- 0,7% dintre femeile cu cancere gastrice si colice diagnosticate în premenopauzã au metastaze ovariene tip Krukenberg la momentul interventiei pentru tumora primarã (7, 8);
- ADK colic metastastazeazã ovarian la 6% dintre femei (9) si 2% dintre metastaze sunt TK (10).
- în practica ginecologicã, incidenta poate atinge 17,8% dintre cancerele ovariene (3) sau 30-40% dintre cancerele metastatice ale ovarului (11, 12).
În ciuda variatiei incidentei, epidemiologic se descrie un numitor comun: vãrsta medie 40-45 ani, majoritatea pacientelor fiind în perioadã activã sexual sau în premenopauzã (3, 6, 7, 8, 10, 13, 14). Vãrsta tânãrã are o semnificatie prognosticã defavorabilã.
Particularitãti etiopatogenice
Histogenezã si cãi de propagare neoplazicã
În cele mai multe ocazii, ADK digestive realizeazã însãmântarea neoplazicã a ovarelor pe cale limfaticã sau hematogenã (78). Aceastã asertiune în mod special valabilã pentru TK, ce au ca origine carcinoame mucinoase; embolii tumorali sunt prezenti (5), atât în ovar cât si hil, mezoovar sau mezosalpinx (13). Caracteristic, majoritatea nu se dezvolã prin implante neoplazice pe suprafata ovarianã (în urma exfolierii extraseroase a celulelor canceroase din tumora primitivã si grefãrii prin efectul gravitatiei asupra circuitului lichidului peritoneal), si nici în urma unei invazii de contiguitate (altfel, modalitãti comune de invazie ovarianã pentru ADK de tip intestinal însotite de invazie peritonealã si ubicuitare însãmântãrii ovariene de la un cancer genital).
Probabil, corespondentul masculin al TK sunt metastazele cu origine digestivã (ADK gastrice, colice, pancreatice) ale epididimului si cordonului spermatic (14-22); majoritatea au provenientã gastricã (17). Clinic, capãtã aspect este de masã funiculo-scrotalã solidã, dureroasã, cu sau fãrã hidrocel, mimând clinic cât si imagistic cancerul testicular primitiv sau epididimita acutã. Se pot manifesta si dupã 10 ani de la ablatia tumorii primitive (18). Eventualitatea este atât de rarã încât originea metastaticã este greu de bãnuit; metastaza este revelatoare prin evidenta examenului HP al piesei de orhi-funilectomie; originea tumorii primitive este deconspiratã ulterior prin completarea investigatiei paraclinice, ce depisteazã prezenta unui cancer gastric (17) sau pancreatic (19) ocult.
Cele mai frecvent (pânã la 90.9%), TK au origine gastricã sau colicã (4,7,8,14,23). Raportul între cele douã variazã dupã populatie, conform distributiei geografice:
gastrice, mai frecvente în populatiile asiatice; colice, din ce în ce mai frecvente la cele vestice. Histogeneza TK este însã mult mai variatã, tumora primitivã poate fi:
- gastricã
Cel putin 2/3 din spectrul TK are la bazã carcinomul gastric care, în mod traditional, este cel mai frecvent sediu al originii tumorii primitive (4, 7, 8, 11, 14, 24). Frecvent, TK gastrice corespund: microscopic, unui carcinom cu celule în "inel cu pecete" (în clasificarea OMS, cod 8490/3); macros-copic, unui cancer infiltrativ- linitis plastica (tipul IV în clasificarea Borman); evolutiv, unui carcinom difuz (în clasificarea Laurén). Spre deosebire de ADK gastrice de tip intestinal, ce însãmânteazã suprafata peritonealã a ovarelor tardiv (odatã cu depãsirea seroasei gastrice si antrenarea celulelor tumorale exfoliate în circuitul secretiei peritoneale), cele difuze au potential de metastazare ovarianã precoce; 4,4% dintre carcinoamele tratate cu intentie curativã dezvoltã ulterior TK, chiar în absenta altor metastaze sistemice (25).
Dacã seroasa si limitanta sunt intacte, invazia prin contiguitate este exclusã, la fel si însãmântarea peritonealã. Existã însã posibilitatea propagãrii limfatice retrograde (ganglioni coronari gastrici, preaortici, latero-aortici, lombo-ovarieni) si sanguine (ligament lombo-ovarian si arcadã tubarã). Încetinirea fluxului venos explicã afectarea hilifugã a ovarului, dar nu si grefa preferential ovarianã în locul unei diseminãri sistemice; ovariotropismului este pus pe seama influentelor hormonale (6).
Cãile extensiei neoplazice explicã discrepanta între volumul redus al masei tumorale primitive si cel semnificativ (relevant clinic) al metastazei ovariene, contrast ce abate atentia asupra TK. Metastaza de tip Krukenberg se manifestã si la cancerele gastrice precoce, nu numai la cele avansate. Early cancer (IIc) poate fi demascat dupã ablatia TK, situatie în care alte cãi de propagare, în afara celei limfatice, pot fi excluse aprioric (26); chiar si cancere superficiale (IIa) pot fi demascate de TK, ceea ce modificã staging-ul cãtre stadiul IV de boalã si, în unele cazuri, pune în discutie eficienta tehnicilor ablative mini-invazive (27).
Un alt aspect ce pledeazã în favoarea cãilor de diseminare limfaticã si hematogenã, în detrimentul celei peritoneale, este caracterul ascitei. Sindromul ascitic este comun, circa 43% (14) dar ascita nu este obligatoriu malignã. Carcinoamele tractului gastrointestinal pot declansa aparitia unui pseudo-sindrom Meigs; sindromul clasic (ascitã cu hidrotorax, datorat unei tumori ovariene benigne- tipic fibroame voluminoase) este reverersibil dupã ablatia tumorii. Pseudo-sindromul apare datoritã prezentei unei metastaze ovariene (28,29), inclusiv cu origine gastrointestinalã (30,31), tipic TK gastricã (32). Ascita si pleurezia sunt în acest caz mezotelial-reactive, benigne citologic si imunocitochimic (28,32); nu reflectã o invazie sistemicã si sunt reversibile dupã metastazectomia ovarianã, chiar dacã acest gest rãmâne paliativ. Citologia benignã a exudatului peritoneal si pleural drept poate fi întâlnitã si la TK provenite de la cancere gastrice avansate (cu depãsirea seroasei; metastaze hepatice, pulmonare si ovariene) în cursul sarcinii (33).
- colicã
La femei în premenopauzã, cele mai frecvente metastaze ovariene bilaterale ale ADK colic sunt TK (1, 9, 34, 35). Aspectul histologic nu este de carcinom cu celule în "inel cu pecete", ci mucinos; TK cu origine colicã provoacã cele mai frecvente dificultãti de diagnostic histologic cu carcinomul ovarian primitiv (1) Cãile de extensie sunt aceleasi. Faptul cã frecventa TK este mai ridicatã în cazul localizãrilor recto-sigmoididene a tumorii primitive (1) corespunde cu preferinta distributiei topografice cunoscute a cancerului colo-rectal si posibilitatea extensiei neoplazice prin contiguitate, favorizatã de anastomozele vasculare utero-ovariene în ligamentul larg sau aderentele peritoneale (35), trebuie privitã cu circumspectie.
- apendicularã
Relatia între carcinoamele apendiculare si metastazele lor ovariene este una specialã; apendicele prezintã conexiuni limfatice particulare cu ovarul si, pe de altã parte, capacitatea de implant pe suprafata seroasã ovarianã tine de varietatea histologicã; TK apendiculare trebuie deosebite de metastaze ovariene produse pe alte cãi de extensie neoplazicã, ce vor fi comentate mai jos.
- pancreaticã
Extensie limfaticã, histologie mucinoasã (36).
- biliarã
Corelatia etiologicã este totdeauna dificilã pentru cã TK cu origine biliarã este rarã (4, 14); calea de propagare este limfaticã. Ca si în cazul TK colice, apendiculare, pancreatice, histologia este mucinoasã (13). Pot proveni de la un ADK al colecistului sau un colangiocarcinom al ductului cistic sau cãilor biliare extrahepatice (4, 14, 37-43).
- duodeno-jejunalã
Exceptionale, de la un ADK al ampulei Vater (44) sau flexurii duodeno-jejunale (45).
- mamarã
Metastazele ovariene mucocelulare, cu celule "în inel cu pecete" nu sunt apanajul carcinomului ductal invaziv, ci al celui lobular invaziv (46), ce prezintã tropism metastatic pentru tractul gastro-intestinal si organele genitale interne (47).
Activitate endocrinã
Este cunoscut de mult timp cã TK au capacitate secretorie de hormoni sexuali (48).
La femeia menstruatã, secretia ridicatã de estrogeni determinã iregularitãti menstruale, pe când în postpartum este responsabilã de metroragii inexplicabile de contextul clinic al parturitiei.
Mecanismul hiperandrogeniei în cursul sarcinii este încã necunoscut (49). Cel mai probabil, secretia de androgeni este datoratã luteinizãrii reactive a stomei, sub influenta secretiei placentare de hormoni estrogeni si gonadotrofina corionicã- HCG (50) si are drept consecintã efectul de virilizare maternã - acnee, chelire temporarã, clitoromegalie, cu sau fãrã hirstutism (5,14,48-50), eventual si fetalã. Dezvoltarea TK în sarcinã este fulminantã, biciuitã de nivelul ridicat al HCG. Riscul virilizãrii unui fetus de sex feminin este cu atât mai intens cu cât hiperandrogenismul se instaleazã mai precoce. În sarcinã, TK virilizante sunt aproape în exclusivitate datorate carcinoamelor gastrice si trebuie diferentiate de alte cauze de hiperandrogenism, organice ovariene (luteoame, tecoame, tumori stromale reactive, sex cordon, chiste luteinice, arenoblastoame, sindromul ovarelor polichistice etc) sau extraovariene (cauze adrenale). Nu existã tratament specific în cursul sarcinii; diagnosticul este exclusiv histologic.

Diagnostic
Prezentare clinicã
Tumora Krukenberg se manifestã ca masã pelvi-abdominalã (unilateralã, dar mai frecvent bilateralã si asimetricã), fãrã specificitate etiologicã, cu caracter indistinctibil de cancerul primitiv ovarian - fenomene compresive datorate cresterii tumorale, sindrom ascitic, pleurezie, sângerãri exteriorizate vaginal etc. (6,10,14). În practica ginecologicã si obstetricalã, simptomele gastro-intestinale pot fi confundate cu cele ale bolii inflamatorii pelvine, sarcinii sau endometritei postpartum (7, 8). Diagnosticul diferential clinic este si mai dificil în sarcinã: disgravidia (greturi matinale) poate fi confundatã cu simptomatologia proprie unei tumori gastrice (simptome gastro-intestinale persistente) iar distensia pelvi-abdominalã datoratã cresterii tumorilor ovariene este pusã pe seama dezvoltãrii fiziologice a dimensiunilor uterului gravid (51).
Cronologia diagnosticului etiologic cu localizarea primitivã
Este un aspect crucial pentru strategie si prognostic. Într-un studiu recent, pe 120 cazuri, TK cu origine digestivã a fost depistatã în 2/3 din situatii simultan cu tumora primitivã (pre sau intraoperator) ori metacron în cursul evolutiei neoplaziei (14). Majoritatea publicatiilor semnaleazã însã dificultatea diagnosticului etiologic în preoperator; sunt frecvente cazurile la care el se descoperã histologic dupã ablatia tumori/lor ovariene, în procent variabil- între 35 si 100% si, ulterior, trebuie identificatã tumora primitivã (1, 4, 6, 11, 24, 26, 52-55). Uneori, în ciuda efortului investigatiei paraclinice, originea TK rãmâne necunoscutã (4, 12, 23, 54, 56).
Datoritã manifestãrii subclinice a majoritatii cancerelor vermiculare, indiferent de patogenie, metastaza ovarianã este de cele mai multe ori revelatoare pentru punctul de plecare al neoplaziei; este tipic ca aspectul tumorii primitive (volum tumoral redus, expresie seroasã posibil absentã, morfologie similarã apendicitei) sã nu permitã identificarea intraoperatorie a originii apendiculare a metastazei ovariene, chiar în prezenta unei inseminãri peritoneale si ovariene extinse.
Evolutia tipic torpidã a carcinoamelor biliare lasã loc pentru evolutia TK, ce simuleazã o tumorã primitiv ovarianã (39,41). TK poate fi diagnosticatã prin explorare sistematicã în cursul unei interventii motivate de: prezenta tumorii ovariene, ocazie cu care se poate diagnostica un carcinom asimptomatic al canalului cistic (37), veziculei biliare sau cãii biliare principale (40); coincidenta tumorii ovariene cu litiaza mixtã, ocazie cu care se poate diagnostica un carcinom vezicular (43). TK poate rãmâne obscurã pânã la instalarea icterului (42); alteori, ablatia unui ovar tumoral la 3 ani de la colecistectomie motivatã de litiaza vezicularã demascã un carcinom vezicular nerecunoscut (38). TK de la ADK ampulare sau duodeno-jejunale sunt descoperiri incidentale intraoperatorii (44, 45).
Metastazele Krukenberg cu origine mamarã pot fi relativ frecvente în clinici ginecologice (12,54); spre deosebire de cele digestive, doar 1,5% sunt depistate înaintea tumorii primitive astfel încât, la momentul diagnosticului 73% din paciente prezintã deja si alte determinãri secundare extraovariene (40).
Morfologie
Macroscopic, aspectul cel mai frecvent este de masã tumoralã ovarianã bilateralã, voluminoasã si asimetricã, cu suprafatã boselatã intactã, lisã, fãrã vegetatii, fãrã aderente loco-regionale, simulând în mod fals etiologia benignã (4, 6, 13, 14). Dimensiunea variazã între 5-42 cm, în medie peste 10 cm în diametru (13, 14, 54, 57). Pe sectiune, aspectul este variabil, de la masã solidã- pledând pentru origine în carcinom mucinos gastric (4), la una edematoasã sau franc gelatinoasã, asezonatã chistic- în cazul ADK mucinoase extragastrice (14). Mai ales ultimul aspect provoacã dificultãti de diagnostic imagistic cu cancerul ovarian primitiv (10).
Diagnostic imagistic
Sub aspect etiologic, diagnosticulul ecografic este dificil. Ecogenicitatea este variabilã: mase solide, chistice sau mixte; cele solide au volum mai redus (24). Cele mai multe TK au aspect mixt (54). La majoritatea cazurilor, aspectul sonografic de TK este sugerat de: margini tumorale clare, pattern solid hiperecogenic, neregulat si formarea chistelor cu aspect ca "mâncat de molii"; în timp ce cancerul ovarian prezintã: margini tumorale neregulate, pattern solid neregulat si slab ecogenic, formare de chiste mici cu margini regulate, proliferare papilarã, septuri cu grosime neregulatã. (58).
Dificultatea diagnosticului etiologic tomografic este cunoscutã de peste douã decenii (59). Masele ovariene voluminoase, lobulate sau ovalare, multichistice, cu componentã solidã variabilã sunt greu diferentiabile de tumora primitivã (57, 59, 60); dacã existã istoric de cancer gastro-intestinal, tumorile cu aspect mixt trebuie considerate metastatice pânã la proba contrarie (59). Se descriu trei pattern-uri de prezentare CT (60): macrochistic; microchistic; crestere tumoralã predominent solidã cu arii necrotice.
Rezonanta magneticã (MRI) este superioarã ecografiei si CT în diagnosticul TK gastrice (61). Identificarea unei componente solide hipointense în modul de examinare T2 este caracteristic, desi nu specific, dar suficient de sugestiv dacã tumorile ovariene sunt bilaterale, au margini bine conturate si configuratie ovalarã (62).
Prin combinarea metodelor radiologice, cel mai sugestiv aspect este de mase solide cu leziuni chistice al cãror perete oferã un bun contrast radiologic (63). Aspectul tipic pentru TK gastricã este de leziune bilateralã, solidã; TK colice sunt de obicei chistice, cu componentã solidã si dimensiune variabilã (55).
Markeri tumorali
Confuzia diagnosticã între carcinomul ovarian si cel metastatic este sporitã de faptul cã, la majoritatea TK digestive, markerii tumorali specifici nu sunt sugestivi. În schimb, la femei în perioadã activã sexual, se înregistreazã valori ridicate ale CA 125, indiferent dacã tumora primarã este digestivã sau mamarã, motiv pentru care se subliniazã utilitatea dozãrii acestui marker tumoral si interpretarea lui în context clinic (10,12,54,64).
Diagnostic histologic si imunohistochimic
Histologic, TK îmbracã trei aspecte: tipic (cu celule "în inel cu pecete"), epitelial mucinos sau endometrioid.
Aspecul microscopic clasic, cu celule "în inel cu pecete", corespunde, de cele mai multe ori, TK gastrice. El este caracterizat de prezenta unor celule încãrcate de mucus intracelular ce deplaseazã nucleul în periferie (signet-ring cells) care, prin definitie ocupã cel putin 10% din populatia celularã tumoralã; ele infiltreazã stroma ovarianã, ce este bogat populatã celular, desmoplazicã, pseudo-sarcomatoasã (4). Mucusul intracelular este format mai degrabã din glicoproteine neutre decât din sialomucine acide (4,65). IHC, este colorat de mucicarmine si se prezintã PAS-pozitiv pentru digestia diastazei (1). La rândul ei, stroma prezintã depozite mucinoase extracelulare; hiperplazia corticalã (4), cât si hipertrofia fibroblastelor si miofibro-blastelor (65) sunt interpretate ca reactive cresterii tumorale sau prezentei mucusului extracelular, cãruia i se atribuie un rol în limitarea expansiunii tumorale (65).
Pe lângã aspectul histologic tipic (unde celulele "în inel cu pecete" ce infiltreazã difuz stroma dominã fatã de celulele ce formeazã lumene glandulare), se descrie si varianta tubularã a TK (66). Aici predominã celulele "în inel cu pecete" ce formeazã lumene glandulare cu capacitate secretorie variabilã; rareori apar si celule argentafine. La femei tinere, este mai frecventã varianta clasicã (histologie cu "inel în pecete" si hiperplazie stomalã), la vãrstnice predominã varianta tubularã (3), care are diferentiere histologicã mai înaltã si prognostic mai bun (65). Ocazional, se constatã luteinizarea stromei (65), impunând diagnostic diferential histologic cu tumorile ovariene primitive stromale cu origine în celulele Sertoli-Leydig (1).
TK cu celule "în inel cu pecete" trebuie diferentiate de alte entitãti patologice, ce îmbracã aspect histologic similar:
- tumora ovarianã stromalã cu celule "în inel cu pecete" este exceptionalã; are comportament benign (lipsesc determinãrile extraovariene) si localizare exclusiv unilateralã (67); diferentierile epiteliale sunt absente dar, uneori, distinctia se poate face numai pe criterii IHC (TK este PAS pozitivã pentru diastazã si citokeratine, negativã pentru vimentinã)
- carcinoamele uroteliale cu celule "în inel în pecete" ale vezicii urinare sau bazinetului pot dezvolta metastaze ovariene cu acelasi tip celular, ce nu pot fi diferentiate histologic de TK si carcinoamele ovariene tranzitionale (cod OMS 8120/3); diagnosticul se transeazã exclusiv pe criterii clinice (68, 69).
În schimb, metastazele ovariene ale carcinomului gastric de tip intestinal sunt distincte microscopic de aspectul tipic al TK gastrice (70). Ele prezintã aspecte variate: pseudo-endometrioid (pattern tubuloglandular, cribriform sau papilar; trabecular focal sau insular; arii necrotice segmentare sau intraluminale- "dirty necrosis") sau mucinos (chistic sau dominat de goblet-cells). Atipia nuclearã, ca si expresia IHC a citokeratinelor este variabilã dar receptorii estrogenici sunt absenti. Aspectul histologic se confundã cu tumorile primitive ovariene endometrioide sau mucinoase, ca si cu cel al TK digesive extragastrice. Pentru interpretarea aspectului histologic, are mare importantã contextul clinic; de obicei istoricul de cancer gastric este cunoscut (metastaza ovarianã este metacronã) si vãrsta pacientelor este mai ridicatã decât în cazul TK tipice.
La majoritatea TK extragastrice se constatã un veritabil mozaic histologic, dominat de aspecte tubulare, glandulare sau microchistice, din care nu lipsesc, mai ales la gravide, aspecte de luteinizare a stromei (14, 71). Exceptând aspectul histologic tipic, cu celule "în inel cu pecete" al TK gastrice, este frecvent ca cele colice, intestinale, apendiculare, pancreatice, biliare etc. sã mimeze, clinic si patologic, pe cele ovariene primitive si sã îmbrace un aspect histologic similar, endometrioid sau epitelial mucinos (borderline sau malign). Uneori, diferentierea se face doar IHC (36, 71, 72) dar, si asa, existã dificultãti diagnostice; carcinomul ovarian endo-metrioid prezintã un pattern specific (CK7 pozitiv, CK20 negativ) ce lipseste la TK colice pseudo-endometrioide, dar aceastã asertiune nu este totdeauna valabilã si cazul trebuie interpretat în context clinic (1, 74).
Dificultatea diagnosticului TK mucinoase, intraoperator si histologic, este cel mai bine ilustratã de metastazele mucinoase apendiculare. Desigur, metastazele ovariene cu aceastã origine pot deriva prin evolutia carcinomatozei unui ADK de tip intestinal (cod OMS 8140/3); în afara acestui context, majoritatea metastazelor apendiculare prezintã aspect histologic mucinos si suscitã interpretãri asupra originii si formei histologice. Diagnosticul diferential microsopic între carcinoamele ovariene mucinoase primitive si cele metastatice, precum TK cu celule "în inel cu pecete" (8490/3), ADK mucinos (8480/3) si carcinoidul mucinos- goblett cell carcinoid (8240/3) este dificil si poate fi transat doar IHC. În general, metastazele ovariene ale carcinomului apendicular au ca origine:
- ADK mucinos de joasã malignitate. Pseudomyxoma peritonei este o entitate patologicã caracterizatã prin abundenta materialului mucinos în cavitatea peritonealã. De cele mai multe ori, peritoneul visceral este crutat si masele gelatinoase se acumuleazã pe marele epiploon, sub cupola diafragmaticã dreaptã si retro-hepatic, în micul epiploon, parietocolic stâng si în pelvis (74). Cresterea masei gelatinoase este extrem de lentã, progresivã dar, în final, dramaticã. Microsopic, masa gelatinoasã este pauci-celularã. Epiteliul mucinos este, caracteristic, lipsit de potential proliferativ si, citologic, prezintã atipii celulare minime; formeazã benzi, structuri glandulo-chistice sau agregate ce circumscriu depozitele mucinoase (75). În ciuda benignitãtii aspectului histologic, boala gelatinoasã a peritoneului se caracterizeazã printr-un comportament agresiv local, rezistentã la terapie si prognostic defavorabil prin recidive. Initial, s-a considerat cã originea este ovarianã; azi se cunoaste cã, pe criterii IHC si genetice, majoritatea cazurilor se dezvoltã prin efractia capsulei unui chistadenocarcinom mucinos digestiv (în spetã apendicular) de joasã malignitate- borderline, low-grade (74,75). Criteriile pe baza cãrora se poate exclude originea ovarianã a bolii sunt clar definite (74). De cele mai multe ori, ambele ovare prezintã implante peritoneale mucinoase, cu aspect chistic multilocular si consistentã gelatinoasã, "jelly-like" (75).
- ADK mucinos "veritabil" (high-grade) disemineazã peritoneal si epiplooic similar altor localizãri digestive, fãrã a determina aparitia unor depozite mucinoase peritoneale. Metastazele ovariene pot mima adenocarcinomul ovarian mucinos. Spre deosebire de pseudomixoma, metastazele ovariene capãtã mai degrabã un aspect solid, desi ovarele au consistentã gelatinoasã; microscopic, este evidentã însãmântarea pe suprafata peritonealã dar cea mai mare parte a parenchimului este înlocuitã de structuri glandulochistice tapetate de celule epiteliale pseudo-mucinoase (75). Diagnosticarea simultanã a carcinomului apendicular mucinos cu TK bilateralã este rarã (76-78).
- carcinoidul mucinos. Metastazele ovariene sunt mai degrabã datorate unui ADK cu dominantã a celulelor "cu inel în pecete" ce prezintã, focal, diferentiere neuroendocrinã (75). Adenocarcinoidele oculte, metastatice în ovar, sunt frecvent depistate în urma ablatiei TK (79-82); tumora primitivã poate scãpa explorãrii chirurgicale de rutinã si apendicectomia este indicatã dacã nu existã alt indiciu intraoperator despre originea tumorii primitive.
Prognostic
Este un fapt cunoscut cã prognosticul TK este mai prost decât al metastazelor ovariene de cauzã ginecologicã (10, 11).
Pãstrând criteriul histogenetic, cel mai defavorabil prognostic este asociat TK gastrice cu celule "în inel cu pecete", urmate de ADK mucinoase, pentru ca cel mai bun sã se înregistreaze la TK mamare cu histologie invaziv lobularã (7, 54); explicatia este simplã si constã în potentialul agresivitãtii biologice a tumorii primare.
Prognosticul TK este agravat de: stabilirea etiologiei pe baza examenului patologic al piesei de ovarectomie; vârsta tânãrã si statusul premenopauzal; concomitenta unei sarcini în evolutie (6,7,8,10,83). Supravietuirea este mai bunã dacã tumora primitivã este diagnosticatã înaintea TK (56); altfel, TK greveazã prognosticul tumorii primitive si supravietuirea este limitatã, în medie, la 12 luni dupã ablatia TK (6, 13, 23, 52, 54, 64).
Propedeuticã
Dificultatea stabiliri corelatiei etiologice între tumora primitivã si metastaza ei ovarianã face ca propedeutica sã se refere atât la atitudinea în fata unui malignitãti digestive cât si a uneia presupus ovariene. În practicã, existã urmãtoarele recomandãri (6):
- examen ginecologic sistematic la orice femeie cu cancer digestiv;
- explorarea sistematicã a ovarelor în cursul interventiei pentru orice cancer digestiv sau genital. Ginecologii sunt datori sã facã un inventar abdominal complet, precum chirurgul trebuie sã execute o explorare completã a pelvisului. Dacã TK este descoperitã histologic extemporaneu cu ocazia ablatiei unei tumorii ovariene, se recomandã inspectia întregului tract digestiv si, în lipsa altui indiciu intraoperator, apendicectomie profilacticã (56).
- explorarea clinico-paraclinicã de rutinã (endoscopicã) la orice tumorã ovarianã bilateralã. Diagnosticarea ecograficã sau tomograficã a unor tumori ovariene bilaterale, la femei de vârstã relativ tânãrã, trebuie sã fie un semnal de alarmã pentru explorarea sistematicã a tractului gastro-intestinal (24, 30). Evaluarea CT a ovarelor trebuie fãcutã de rutinã în cursul stadializãrii carcinoamelor gastro-intestinale (59).
Strategie chirurgicalã
Resursele efortului chirurgical îmbracã douã aspecte: ovarectomia profilacticã (în cursul unei interventii pentru o neoplazie digestivã) si citoreductia (pentru stoparea evolutiei metastazei ovariene). Existã deci o laturã profilacticã si una curativã.
Profilaxie
În mod traditional, se recomandã ovarectomia, respectiv anexectomia profilacticã bilateralã, de principiu, în cursul interventiei chirurgicale pentru orice carcinom digestiv, atât în pre cât si postmenopauzã, pentru a evita o laparotomie ulterioarã (7, 8, 30) prilejuitã de aparitia unei TK. Optiunile actuale sunt nuantate în functie de: sediul tumorii primitive; activitatea hormonalã si aspectul intraoperator al ovarelor.
Cel mai mare risc îl prezintã cancerele gastrice; anexectomia este ferm indicatã dacã tumora primitivã este o formã infiltrativã (56) sau seroasa organului este depãsitã. Ovarectomia profilacticã în cursul colectomiei nu influenteazã supravietuirea (84) dar poate evita relaparotomia pentru exereza unei metastaze ovariene metacrone în 2% din cazuri (9).
Atitudinea fatã de ovar este diferitã la femeile în pre si postmenopauzã:
- în premenopauzã, ovarectomia se practicã doar dacã aspectul sugereazã invazie neoplazicã prin vegetatii de suprafatã sau crestere tumoralã (9, 34, 84). Este greu de acceptat la femei în plinã activitate sexualã, desi tocmai la aceastã categorie riscul este mai ridicat si, teoretic, beneficiul ar fi mai semnificativ (13).
- în postmenopauzã, ovarectomia profilacticã (ovare normale macroscopic) este un gest logic, indicat de principiu (9, 13, 34) dar aproape ritual. Sacrificiul anatomo-functional si efortul chirurgical sunt neglijabile, dar si beneficiu terapeutic este minim (84), întrucât sansa de a depista o TK microscopicã este foarte redusã.
Terapie
Nu existã standard terapeutic (64). Explicatia constã în varietatea situatiilor clinice, în raport cu discrepanta cronologicã a expresiei tumorii primitive si a TK:
- TK diagnosticatã (pre sau intraoperator) simultan cu localizarea primitivã; tratamentul chirurgical se adreseazã atât tumorii de origine cât si metastazei ovariene.
- TK poate fi prima manifestare a bolii (55), demascatã de examenul histologic al ovarului rezecat pe baza prezumtiei unui cancer primitiv. Identificarea si
sanctiunea chirurgicalã cât mai grabnicã a tumorii de origine devine crucialã în strategia terapeuticã (12). De necesitate, TK asociatã sarcinii poate face exceptie de la aceastã regulã, în functie de vârsta gestationalã si starea fãtului. În sarcinã, evolutia TK cu origine gastricã poate fi fulminantã, cauzând deces materno-fetal (33); în aceastã situatie, putini chirurgi riscã ablatia TK (7,8), preferând a realiza debulking-ul dupã parturitie. Pe de altã parte, datoritã constelatiei hormonale, TK capãtã o dezvoltare rapidã dupã nastere (3). Evolutia este dramaticã; TK descoperitã cu ocazia cezarienei duce la deces în 5-9 luni (5,53). Dacã TK unilateralã este diagnosticatã în cursul sarcinii si nu existã alte determinãri secundare, întreruperea evolutiei acesteia prin micã cezarianã (fãt viabil) si ablatia atât a tumorii gastrice cât si a metastazei ovariene prelungeste supravietuirea la peste 31 de luni (49, 51).
- în cazul TK metacrone, opinia generalã este cã debulking-ul metastazei ovariene este benefic pentru prelungirea supravietuirii (7,8), reprezentând o optiune mai bunã decât a nu face nimic (7,30,34,85). Pentru cancerele gastrice tratate cu intentie curativã, eficienta polichimioterapiei adjuvante asupra TK este discutabilã (13); supravietuirile la 3 ani de la depistarea TK sunt posibile (32,86) dar trebuie considerate exceptii. În schimb, dacã nu existã metastaze sistemice, metastazectomia ovarianã R0 prelungeste supravietuirea si intervalul liber de recurentã (13,25); supravietuirea la 5 ani poate atinge 19% si justificã efortul citoreductiei secundare (11). Similar, în urma colectomiei, chirurgia agresivã citoreductionalã urmatã de chimioterapie intra-peritonenalã ± chimioterapie sistemicã meritã luatã în calcul (85) la cazuri selectate (invazie peritonealã limitatã, fãrã invazie hepaticã sau metastaze sistemice); exenteratia pelvinã trebuie rezervatã pacientelor cu metastazã limitatã la pelvis (10). Prognosticul este mai bun dacã doar ovarele sunt invadate, nu existã altã invazie pelvinã sau abdominalã si ovarectomia nu lasã tesut rezidual (83).

Concluzii
Dupã 111 ani, cunoastem mai mult despre aceastã entitate patologicã decât Friedererik Krukenberg, dar nu suficient. Între alte tumori metastatice ovariene, ea se particularizeazã prin:
- origine variatã, de aici polimorfismul aspectului microsopic. În ciuda diversitãtii histogenetice, existã un pattern comun al expresiei clinice si comportamentului biologic în raport cu cel al tumorii primitive.
- însãmântare rapidã a ovarelor prin utilizarea preferentialã a cãilor limfaticã sau hematogenã de cãtre tumora primitivã, înaintea altor determinãri sistemice sau peritoneale, fapt ce defavorizeazã prognosticul.
- datoritã acestui aspect patogenic, în mod frecvent TK se manifestã clinic mai degrabã simultan decât metacron localizãrii primitive; ocazional, TK poate fi prima manifestare a bolii neoplazice.
- dificultatea diagnosticului diferential cu cancerul ovarian este majorã si trebuie asumatã prin muncã în echipã.
- particularitãtile clinico-evolutive, ca si cele prognostice ale TK, tin de biologia tumorii primitive, care este greu de influentat în practica chirurgicalã. Cea mai eficientã metodã de înbunãtãtire a rezultatelor este ridicarea suspiciunii de TK (pre- cât si intraoperator) la orice tumorã ovarianã, mai ales dacã are localizare bilateralã si se dezvoltã la femei în premenopauzã.

Bibliografie
1. PRAT, J., MORICE, P. - Secondary tumours of the ovary. In “World Health Organisation Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs“, sub redactia lui Tavassoli F.A., Devilee P., IARC Press (Lyon) 2003, pag. 193-196.
2. International Classification of Diseases for Oncology / editors, April Fritz… set alt - 3-rd ed., World Health Organisation, Geneva, 2000, ISBN 92 4 154534 8.
3. YAKUSHJI, M., TAZAKI, T., NISHIMURA, H., KATO, T. - Krukenberg tumors of the ovary: clinicopathological analisys of 112 cases. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi, 1987, 39:479.
4. HOLTZ, F., HART, W.R. - Krukenberg tumors of the ovary; a clinicopatological analysis of 27 cases. Cancer, 1982, 50: 2438.
5. VAUTHIER-BROUZES, D., LIM-YOU, K.V., SEBAGH, E., LEFEBVRE, G., DARBOIS, Y. - Tumeur de Krukenberg associée à la grossesse avec virilisation maternelle et foetale: un diagnostic difficile. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod., 1997, 26:831.
6. BENÂABOUD, I., GHAZLI, M., KERROUMI, M., MANSOURI, A. - Tumeur de Kkukenerg: à propos de 9 cas. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod., 2002, 31:365.
7. McGILL, F.M., RITTER, D.B., RICKARD, C.S., KALEYA, R.N., WADLER, S., GRESTON, W.M. O'HANLAN, K.A. - Krukenberg tumors: can management be improved? Gynecol. Obstet. Invest., 1999, 48:61.
8. McGILL, F., RITTER, D.B., RICKARD, C., KALEYA, R.N., WADLER, S., GRESTON, W.M. - Management of Krukenberg tumors: an 11 years experience and review of the literature. Prim. Care Update Ob. Gyns., 1998, 5:157.
9. BIRNKRANT, A., SAMPSON, J., SUGARBAKER, P.H. -Ovarian metastasis from colorectal cancer. Dis. Colon. Rectum., 1986, 29:767.
10. SAKAKURA, C., HAGIWARA, A., YAMAZAKI, J., TAKAGI, T., HOSKAWA, K., SHIMOMURA, K., KIN, S., NAKASE, Y., FUKUDA, K., YAMAGASHI, H. - Management of postoperative follow-up and surgical treatment of Krukenberg tumour from colorectal cancers. Hepatogastroenterology, 2004, 51:1350.
11. YADA-HASHIMOTO, N., YAMAMOTO, T., KAMIURA, S., SEINO, H., OHIRA, H., SAWAI, K., KIMURA, T., SAJI, F. - Metastatic ovarian tumors: a review of 64 cases. Gynecol. Oncol., 2003, 89:314.
12. TURAN, T., AYKAN, B., KOC, S., BORAN, N., TULUNAY, G., KARACAY, O., ERDOGAN, Z., KOSE, F. - Analysis of metastatic ovarian tumors from extragenital primary sites. Tumori, 2006, 92:491.
13. CHEONG, J.H., HYUNG, W.J., CHEN, J., KIM, J., CHOI, S.H., NOH, S.H. - Surgical management and outcome of metacronous Krukenberg tumors from gastric cancer. J. Surg. Oncol., 2004, 87:39.
14. KIYOKAWA, T., YOUNG, R.H., SCULLY, R.E. - Krukenberg tumors of the ovary. A clinicopathologic analysis of 120 cases with emphasis on their variable pathologic manifestations. Am. J. Surg. Pathol., 2006, 30:277.
15. LASH, R.H., HART, W.R. - Intestinal adenocarcinomas metastatic to the ovaries. A clinicopathologic evaluation of 22 cases. Am. J. Surg. Pathol., 1987, 11:114.
16. KAGAWA, S., TAKIGAWA, H., AGA, Y., SUMIYOSHI, Y., ODACHI, M., UEMA, K., SANO, T. - Metastatic tumor of the spermatic cord from gastric cancer. Hinyokika Kiyo, 1988, 34:892.
17. IRISAWA, C., YAMAGUCHI, O., SHIRAIWA, Y., KIKUCHI, Y., IRISAWA, S., IRISAWA, C. - A case of metastatic tumor of the spermatic cord from gastric carcinoma. Hinyokika Kiyo, 1989, 35:1807.
18. KAGEYAMA, Y., KAWAKAMI, S., LI, G., KIHARA, K., OSHIHAMA, H, TERAMOTO, K. - Metastatic tumor of spermatic cord and tunica vaginalis testis from gastric cancer: a case report. Hinyokika Kiyo, 1997, 43:429.
19. TANAKA, H., YASUI, T., WATASE, H. - Metastatic tumor of the epididimis from pancreatic carcinoma: a case report. Hinyokika Kiyo, 1999, 45:649.
20. KATO, K., SUZUKI, K., SAI, S., MURASE, T., KOBAYASHI, Y. - A case of metasatatic tumor of spermatic cord with hydrocele from gastric cancer. Hinyokika Kiyo, 1999, 45:895.
21. ALOIS, M., VALENTINA, P., ANDREAS, G. - The "Krukenberg" tumor in male. Arch. Esp. Urol., 2005, 58:971.
22. JANEIRO PAIS, J.M., BUSTO CASTANON, L., BARBAGELATA LOPEZ, A., DIAZ-REIXA, J.P., ROMERO SELAS, E., CASAS AGUDO, V.P., GONZALES MARTIN, M. - Metastasis of colon adenocarcinoma to the epididymis and spermatic cord. Arch. Esp. Urol., 2006, 59:746.
23. HAMED, F, OYARZUN, E., CHUAQUI, R., WILD, R., BARRENA, N., MAYERSON, D., BADIA, J.I. - Metastatic carcinoma to the ovary of extragenital origin: analysis of 9 cases and review of the concept of krukenberg's tumor. Rev. Clin. Obstet. Ginecol., 1993, 58:206.
24. CHOI, B.I., CHOO, I.W., HAN, M.C., KIM, C.W. -Sonographic appearance of Krukenberg tumor form gastric carcinoma. Gastrointest. Radiol., 1988, 13:15.
25. CHEONG, J.H., HYUNG, W.J., CHEN, J., KIM, J., CHOI, S.H., NOH, S.H. - Survival benefit of metastasectomy from Krukenberg tumors from gastric cancer. Gynecol. Oncol., 2004, 94:477.
26. KAKUSIMA, N., KAMASHIDA, T., HIRAI, S., HOTTA, S., HIRAYAMA, T., YAMADA, J., UEDA, K., SATO, M., OKUMURA, M., SHIMOKAMA, T., OKA, Y. - Early gastric cancer with Krukenberg tumor and review of cases of intramucosal cancers with Krukenberg tumor. J. Gastroenterol., 2003, 38:1176.
27. CHOY, J.Y., KIM, J.I., CHOY, Y.C., JUN, S.Y. - Two cases of histopathologically advansced (stage IV) early gastric cancer. Korean J. Gastroenterol., 2005, 45:64.
28. WIATROWSKA, B., KRAJCI, P., BERNER, A. - Pseudo-Meigs' syndrome. Tiadsskr Nor. Laegeforen, 2000, 120:364.
29. BALBI, G.C., MUSONE, R., COMPAGNA, R. - Meigs' syndrome and 'Meigs' pseudo-syndrome'. Report of 2 cases. Minerva Gynecol., 2001, 53:110.
30. NAGAKURA, S., SHIRAI, Y., HATAKEYAMA, K. - Pseudo-Meigs' syndrome caused by secondary ovarian tumors from gastrointestinal cancer. A case report and review of the literature. Dig. Surg., 2000, 17:418.
31. OKASAWA, T., ISHIDA, H., NAKADA, H., INOKUMA, S., HASHIMOTO, D., KURODA, H. et. al. - Pseudo-Meigs' syndrome caused by ovarian metastases from colon cancer: report of a case. Surg. Today, 2003, 33:387.
32. CETIN, B., ASLAN, S., AKINCI, M., CETIN, A. - A long surviving case of pseudomeigs' syndrome caused by Krukenberg tumor of the stomach. Japn. J. Clin. Oncol., 2005, 35:221.
33. GLIŠIC, A., ATANACKOVIC, J. - Krukenberg tumor in pregnancy. The lethal outcome. Pathol. Oncol. Research, 2006, 12:108.
34. LABAS, P., OHRADKA, B., CAMBAL, M., FILLO, J. -Oncological radicality in colonic cancer operation. Bratsl. Lek. Listy., 2002, 103:408.
35. PRAZ, V., NORBACK, P., BILLING, A., MERLIN M. - Krukenberg's tumor, theree years after a colic carcinoma. Swiss. Surg., 2002., 8:237.
36. YOUNGH, R.H., HART, W.R. - Metastases from carcinomas of the pancreas simulating primary mucinous tumors of the ovary. A report of seven cases. Am. J. Surg. Pathol., 1989, 13:748.
37. LESHGARI, M., BEHMARAM, B., HOFFMAN, J.S., GARCIA, J. - Primary biliary carcinoma with metastasis to the ovary. Gynecol. Oncol., 1992, 47:272.
38. UNTERWEGER, M., CADUFF, R., BAJKA, M., KLOTZ, H.P., HUBIK-HUCH, R.A. - Krukenberg syndrome in metastatic gallblader adenocarcinoma with unknown primary tumor. Schweitz Rundsch Med Prax., 1999, 88:1320.
39. SHARMA, P., JAFFE, PE., BHATTACHARYYA, A. -Metastatic cholangiocarcinoma presenting as ovarian cancer: a rare Krukenberg tumor. Am. J. Gastroenterol., 1997, 92:531.
40. AYHAN, A., GUNEY, I., SAYGAN-KARAMURSEL, B., TASKIRAN, C. - Ovarian metastasis of primary biliary and gallblader carcinomas. Eur. J. Gynecol. Oncol., 2001, 22:377.
41. GARCIA, A., De la TORRE, J., CALTELLVI J., GIL, A., LOPEZ, M. - Ovarian metastases caused by cholangiocarcinoma: a rare Krukenberg's tumour simulating a primary neoplasm of the ovary: a two-case study. Arch. Gynecol. Obstet., 2004, 270:281.
42. MAASOURI, S., BENADDI, L., KABBAJ, N., ERRABIH, I., ALHAMANY, Z, BENAISSA, A. - Krukenberg tunor: rare metastasis of hilar cholangiocarcinoma. Presse. Med., 2006, 35:1181.
43. JAIN, V, GUPTA, K., KURVA, R., RODRIGUES, G.S. - A case of primary metastasis of gallblader carcinoma simulating primary ovarian neoplasm: diagnostic pitfalls and review of literature. Int. J. Gynecol. Cancer, 2006, 16:S319.
44. KIM, K.H., KIM, C.D., LEE, H.S., HYUN, J.H., KIM, Y.S., KIM, I.S. - Bilateral ovarian carcinoma metastatic from the ampulla of Vater: a rare Krukenberg tumor. J. Korean Med. Sci., 1999, 14:220.
45. LOKE, T.K., LO, S.S., CHAN, C.S. - Case report: Krukenberg tumours arising from a primary duodenojejunal adenocarcinoma. Clin. Radiol., 1997, 52:154.
46. HARRIS, M., HOWELL, A., CHRISSOHOU, M., SWINDELL, R.I., HUDSON, M., SELLWOOD, R.A. A comparison of metastatic pattern of infiltrating lobular carcinoma and infiltrating duct carcinoma of the breast. Br. J. Cancer, 1984, 50:23.
47. Le BOURDEC, G., de LATOUR, M., LEVREL, O., DAUPLAT J. - Krukenberg tumors of breast origin. 10 cases. Presse Med., 1997, 26:454.
48. TURNER, A. - Hormonal secretions of Krukenberg tumors. Acta Endocrinol., 1955, 20:50.
49. De PALMA, P., WRONSKI, M., BIFERNINO, V., BOVANI, I. - Krukenberg tumor in pregnancy with virilization. A case report. Eur. J. Gynaecol. Oncol., 1995, 16:59.
50. CONNOR, T.B., GANIS, R.M., LEWIN, H.S., MIGEON, C.J., MARTIN, L.G. - Gonadotrophic dependent Krukenberg tumor causing virilization during pregnancy. J. Clin. Endocrinol., 1966, 28:198.
51. MACKEY, JR., HUGH, J., SMYLIE, M. - Krukenberg tumor complicated by pregnancy. Gynecol. Oncol., 1996, 61:153.
52. CHAHTANE, A., DEHAYNI, M., FERHATI, D., RHRAB, B., LAKHDAR, A., KHARBACH, A., CHAOUI, A. -Tumeurs de Krukenberg. À propos de 9 observations. Revue de la littérature. Rev. Fr. Gynecol. Obstes., 1993, 88:321.
53. SANDMEIER, D., LOBRINUS, J.A., VIAL, Y., DELALOYE, J.F., GENTON, C.Y. - Bilateral Krukenberg tumor of the ovary during pregnancy. Eur. J. Gynaecol. Oncol., 2000, 21:58.
54. JANUSZEWSKA, M., EMERICH, J., DIDNIAK, J., SLIVINSKI, W., STUKAN, M. - Clinical analysis of patients with Krukenberg tumor of the ovary. Ginekol. Pol., 2006, 77:203.
55. KOYAMA, T., MIKAMI, Y., SAGA, T., TAMAI, K., TOGASHI, K. - Secondary ovarian tumors: spectrum of CT and MR features with pathologic correlation. Abdom. Imaging., 2007, 21 (epub ahead of print).
56. SAVEY, L., LASSER, P., CASTAIGNE, D., MICHEL, G., BOGNET, C., COLAU, J.C. - Krukenberg tumors. Analisys of a series of 28 cases. J. Chir. (Paris), 1996, 13:427.
57. MATA, J.M., INARAJA, L., RAMS, A., ANDREU, J., DOLOSO, L., MARCUELLO, G. - CT findings in metastatic ovarian tumors from gastrointestinal tract neoplasms (Krukenberg tumors). Gastrointest. Radiol., 1988, 13:242.
58. SHIMIZU, H., YAMASAKI, M., KUMAHAYA, M., OKAMOTO, E., HISAMATSU, K., OHAMA, K., TANAKA, Y. - Characteristic ultrasonographis findings of the Krukenberg tumor. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi, 1989, 41:1929.
59. CHO, K.C., GOLD, B.M. - Computed tomography of Krukenberg tumors. Am. J. Roentgenol., 1985, 145:285.
60. KUHLMAN, J.E., HRUBAN, R.H., FISHMAN, E.K. - Krukenberg tumors: CT features and growth characteristics. Comment in: South Med. J., 1990, 82:1215.
61. TAKEMORI, M., NISHIMURA, R., OBAYASHI, C., SUGIMURA, K. - Magnetic resonance imaging of Krukenberg tumors from gastric cancer. Eur.J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1992, 47:161.
62. HA, H.K., BAEK, S.Y., KIM, S.H., KIM, H.H., CHUNG, E.C., YEON, K.M. - Krukenberg's tumor of the ovary: MR imaging features. Am. J. Roentgenol., 1995, 164:1435.
63. KIM, S.H., KIM, W.H., PARK, K.J., LEE, J.K., KIM, J.S. - CT and MR findings of Krukenberg tumors: comparison with primary ovarian tumors. J. Comput. Assist. Tomogr., 1996, 20:393.
64. AL-AGHA, O.M., NICASTRI, A.D. - An in-depth look at krukenberg tumor: an overview. Arch. Pathol. Lab. Med., 2006, 130:1725.
65. WONG, P.C., FERENTZ, A., FAN, L.D., McCAUGHEY, E. - Krukenberg tumors of the ovary. Ultrastructural, histochemical and immunohistochemical studies of 15 cases. Cancer, 1986, 57:751.
66. BULLON, A., ARSENEAU, J., PRAT, J., YOUNGH, R.H., SCULLY, R.E. - Tubular Krukenberg tumor. A problem in histopathologic diagnosis. Am. J. Surg. Pathol., 1981, 5:225.
67. VANG, R., BAGUE, S., TAVASSSOLI, F.A., PRAT, J. - Signet-ring stromal tumor of the ovary: clinicopathologic analysis and comparison with Krukenberg tumor. Int. J. Gyncecol. Pathol., 2004, 23:45.
68. YOUNG, R.H., SCULLY, R.E. - Urothelial and ovarian carcinomas of identical cell types: problems in interpretation. A report of three cases and review of the literature. Int. J. Gynecol. Patlol., 1988, 7:197.
69. OLIVA, E., MUSULEN, E., PRAT, J., JOUNGH, R.H. -Transitional cell carcinoma of the renal pelvis with sympthomatic ovarian metastases. Int. J. Surg. Pathol., 1995, 2:231.
70. LERVILL, M.F., ZOUNGH, R.H. - Ovarian metastases of intestinal-type gastric carcinoma: a clinicopathologic study of 4 cases with contrasting features to those of the Krukenberg tumor. Am. J. Surg. Pathol., 2006, 30:1382.
71. YOUNG, R.H. From krukenbeg to today: the ever present problems posed by metastatic tumors in the ovary: part I. Historical perspective, general principles, mucinous tumours including the krukenberg tumor. Adv. Anat. Pathol., 2006, 13:205.
72. HART, W.R. - Diagnostic challenge of secondary (metastatic) ovarian tumors simulating primary endometrioid and mucinous enoplasms. Patol. Int., 2005, 55:231.
73. McCLUGGAGE, W.G., YOUNG, R.H. - Immunohisto-chemistry as a diagnsotic aid in the evaluation of ovarian tumors. Semin. Diagn. Pathol., 2005, 22:3.
74. SUGARBAKER, P.H. - Pseudomyxoma peritonei. A cancer whose biology is characterised by a redistribution phenomenon. Ann. Surg., 1994, 219:109.
75. YOUNG, R.H. - Pseudomyxoma peritonei and selected other aspects of the spread of appendiceal neoplasms. Semin. Diagn. Pathol., 2004, 21:134.
76. PAONE, J.F., BIXLER, T.J. 2nd, IMBERBO, A.L. - Primary mucinous adenocarcinoma of the appendix with bilateral Krukenberg ovarian tumors. Johns Hopkins Med. J., 1978, 143:43.
77. KASHANI, M., LEVY, M. - Primary adenocarcinoma of the appendix with bilateral Krukenberg ovarian tumors. J. Surg. Oncol., 1983, 22:101.
78. SKAANE, P., SAUER, T., JERVE, F. - Mucinous adeocarcarcinoma of the appendix presenting as an ovarian cystadenocarcinoma: case report and review of apendiceal neoplasms with ovarian metastasis. Eur. J. Surg. Oncol., 1986, 12:379.
79. THOMAS, R., BARNHILL, D., WORSHAM, F., HOSKINS, W. - Krukenberg tumor of the ovary from occult appendiceal primary: case report and literature review. Obstet. Gynecol., 1985, 65:95S.
80. HIRSCHFIELD, L.S., KAHN, L.B., WINNKLER, B., BOCHNER, R.Y., GIBSTEIN, A.A. - Adenocarcinoid of the appendix presenting as bilateral Krukenberg's tumor of the ovaries. Immunohistochemical and ultrastructural studies and literature review. Arch. Pathol. Lab. Med., 1985, 109:930.
81. MILLER, R.T., SARIKAYA, H., JENISON, E.L. -Adenocarcinoid tumor of appendix presenting as unilateral Krukenberg tumor. J. Surg. Oncol., 1988, 37:65.
82. MANDAI, M., KONISHI, I., TSURUTA, Y, SUGINAMI, N, KUNAKARI, T., IWASAKI, T., FUJII, S. - Krukenberg tumor from occult appendiceal adenocarcinoid: a case report and review of the literature. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2001, 97:90.
83. KIM, H.K., HEO, D.S., BANG, Y.J., KIM, N.K. - Prognostic factors of Krukenbergs' tumor. Gynecol. Oncol., 2001, 82:105.
84. MAURER, C.A. - Colon cancer: resection standards. Tech. Coloproctol., 2004, 8:s29.
85. SUGARBAKER, P.H., AVERBACH, A.M. - Krukenberg syndrome as a natural manifestation of tumor cell entrapment. Cancer Treat. Res., 1996, 82:163.
86. NAKAYAMA, N., TANABE, S., LOIZUMI, W., HIGUCHI, K., SASAKI, T., NAKATANI, K., SHIMODA, T., NISHIMURA, K., KOBAYASHI, N., MITOMI, H., SAIGENJI, K. - A case of long-term survival of 3-years 4 month after combination chemotherapy of MTX, 5-FU and low-dose CDDP (MFP) for type 4 gastric cancer with pleuritis, peritoneal dissemination and Krukenberg tumor. Gan To Kagaku Ryoho., 2006, 33:1641.


Back to contents

Email
Parola
Remember Me
 
Instructiuni pentru versiunea in limba romana.
Versiunea in limba romana poate fi vizualizata doar de Membrii SRC.
Daca nu sunteti membru SRC va puteti inscrie aici
Email
 
Un email va fi trimis catre adresa de email indicata.
(va rugam verificati si in folderul spam)
Recuperare parola - daca nu aveti parola sau ati uitat-o dati click aici. << Inapoi la Login
Terms & Conditions © CPH 2020