Romanian Society of Surgery Magazine

Back to contents
Cotati articolul, cu note de la 1 la 5     

Rolul splinei în imunitate. Consecinte imune ale splenectomiei
Aida Tiron, C. Vasilescu (Chirurgia, 103 (3): 255-263)

Rolul splinei în imunitate
Splina reprezintã principalul teritoriu de expunere precoce a sistemului imun la bacteriile aflate în torentul sangvin (1). Acest privilegiu este conferit de cantitatea mare de sânge primitã de cãtre splinã la un moment dat (aproximativ 5% din debitul cardiac) care permite monitorizarea imunologicã optimã si filtrarea. Rolul de filtru sangvin apare ca o consecintã naturalã a structurii sale morfologice speciale (2). Cele mai fine ramuri ale arborelui arterial splenic, reprezentate de arteriole, se terminã într-un sistem venos sinusoidal. Arteriolele sunt înconjurate de tesutul limfatic ce formeazã pulpa alba a splinei (1). Splina cuprinde astfel douã regiuni histologice bine delimitate: pulpa rosie (sau regiunea eritroidã) si pulpa albã (regiunea limfoidã), cu functii distincte metabolice si imunologice.
Pulpa rosie
Pulpa rosie contine un sistem eficient de filtrare a sângelui si intervine si în circuitul fierului în organism; ea reprezintã si un teritoriu de producere a anticorpilor.
Filtrarea sângelui
Sângele arterial ajunge la nivelul cordoanelor pulpei rosii (structuri formate din fibroblasti si fibre reticulate si care formeazã un sistem sangvin deschis în absenta unui endoteliu), de unde trece în sinusurile venoase ale acestui compartiment si apoi, mai departe, în vena splenicã (1). Functia de filtrare a sângelui se realizeazã prin structurile specializate ale sistemului venos. Sinusurile venoase contin un endoteliu discontinuu; asa-numitele "stress fibers" (formate din filamente asemãnãtoare celor de actinã si miozinã) din componenta celulelor endoteliale au proprietãti contractile ce permit, prin intermediul unui mecanism de glisare a acestor filamente, controlul spatiilor intercelulare ale sinusurilor. Pasajul este mai dificil pentru eritrocitele cu structurã membranarã alteratã, ele rãmânând "blocate" în cordoanele splenice, de unde vor fi preluate de macrofagele pulpei rosii si fagocitate (1). Contractilitatea "stress fibers" ar putea duce la formarea unui rezervor splenic de eritrocite ce are ca efect scãderea vâscozitãtii sângelui si, prin urmare, reducerea solicitãrii cordului (1).
Metabolismul fierului
Circuitul metabolic al fierului este controlat de cãtre macrofagele splenice si hepatice si se realizeazã prin intermediul eritrofagocitozei. Eritrocitele sunt hidrolizate în fagolizozomii acestor macrofage; hemoglobina rezultatã astfel este supusã degradãrii proteolitice în urma cãreia rezultã hemul. Catabolismul hemului duce la eliberarea Fe2 (1). Un procent considerabil de eritrocite suferã un proces de distructie intravascularã înainte de a ajunge la nivel splenic. Hemoglobina rezultatã astfel în circulatie este captatã de cãtre macrofagele din splinã prin intermediul unui receptor de suprafatã specific pentru hemoglobinã (CD163) (1). Fierul este important atât pentru supravietuirea gazdei cât si pentru supravietuirea bacteriilor. Bacteriile capteazã fierul circulant prin secretia unor molecule cu afinitate crescutã pentru acesta - sideroforele. Macrofagele intervin în lupta împotriva bacteriilor prin competitia cu acestea pentru fier. Astfel, dupã contactul cu bacteriile si semnalizarea prin TLR (toll-like receptors - receptori exprimati de macrofage si celule dendritice si care recunosc structuri specifice de pe suprafata microorganismelor), macrofagele secretã molecule de tipul lipocainei-2 ce formeazã complexe cu sideroforele, limitând astfel cresterea bacterianã (1).
Pulpa rosie este o zonã în care se gãsesc plasmoblasti si plasmocite. Dupã diferentierea/maturarea plasmoblastilor în foliculii pulpei albe conform structurii specifice a antigenului, acestia migreazã cãtre pulpa rosie, la început stabilindu-se lângã zona marginalã, în afara ei. Astfel, producerea extra-folicularã de anticorpi, si anume în pulpa rosie, determinã intrarea rapidã a acestora în torentul sangvin (1).
Pulpa albã
Pulpa albã este regiunea limfoidã a splinei si contine compartimente de limfocite B si T grupate în vecinatatea ramificatiilor arteriale (1). În structura pulpei albe se disting trei zone distincte, fiecare dintre ele venind cu particularitãti importante în cadrul rãspunsului imun:
· Zona marginalã - locul prin care are loc pãtrunderea limfocitelor din sânge în tesutul splenic; este teritoriul în care se gãsesc localizate macrofagele specializate, precum si subsetul de limfocite B IgM+IgD±. (3) Zona marginalã este separatã de restul compartimentelor pulpei albe prin sinusul marginal. Unele dintre arteriolele pulpei rosii se terminã în acest sinus marginal, pe când altele traverseazã zona marginalã si se varsã în sistemul venos al pulpei rosii. (1)
· PALS (periarteriolar lymphoid sheaths) - este zona limfo-citelor T splenice si contine, pe lângã acestea si celule prezentatoare de antigen specializate numite celule dendritice interdigitate (CDI).
· Foliculii - teritoriu specific limfocitelor B recirculante ce contine, de asemenea, si celulele dendritice foliculare (CDF, care functioneazã ca celule captatoare de antigen) (3).
Zona marginalã
Este compartimentul ce delimiteazã pulpa rosie de pulpa albã (2). Zona marginalã este un teritoriu tranzitional important pentru celulele ce pãrãsesc sistemul circulator sangvin pentru a intra în pulpa albã a splinei. Zona marginalã contine un numãr mare de celule cu proprietãti unice (1).
Ea se întinde în jurul întregii suprafete a pulpei albe (care include foliculii si zona limfocitelor T) (2).
Celulele rezidente ale zonei marginale splenice sunt:
· Macrofagele zonei marginale - formeazã o barierã de macrofage, sub forma unui inel exterior;
Aceste macrofage sunt dependente pentru localizarea lor în zona marginalã de chemokinele CCL19 si CCL21.
· Macrofagele metalofilice ale zonei marginale sunt localizate cãtre interior, mai aproape de pulpa albã; ele formeazã un inel interior de macrofage si exprimã molecula de adeziune SIGLEC1 (sialic-acid-binding immunoglobulin-like lectin I/sialoadezina/ CD169) ce leagã acidul sialic de la suprafata celulelor ce apartin sistemului imun (monocite, celule dendritice), precum si reziduurile de acid sialic de la suprafata celularã a microorganismelor patogene (1).
Limita internã a zonei marginale este formatã de aceste macrofage metalofilice si de cãtre marginal (2).
Limfocitele B ale zonei marginale - au proprietãti ce le deosebesc în mod clar de limfocitele B din foliculii pulpei albe (ca de exemplu, majoritatea sunt IgM + IgD) si pot fi considerate o populatie stabilã a zonei marginale, pe când limfocitele B foliculare sunt IgM + IgD+ si sunt limfocite recirculante) (2).
Receptorul MARCO exprimat de macrofagele zonei marginale este esential pentru retentia limfocitelor B în acest compartiment.
Desi pot fi induse sã migreze cãtre foliculii pulpei albe în urma unei stimulãri masive, limfocitele B ale zonei marginale sunt considerate, totusi, o populatie unicã si stabilã, având caracteristici ce le diferentiazã de limfocitele B foliculare (1). Retentia lor în zona marginalã se realizeazã în urma semnalizãrii desfãsurate prin intermediul S1P1 si S1P3 (receptori ai S1P - lysophospholipid sphingosine 1-phosphate), ambii exprimati de limfocitele B ale acestui compartiment în concentratii mai mari decat limfocitele B foliculare (1).
Expresia moleculei SIP3 de cãtre celulele non-hemato-poietice este necesarã pentru corecta dezvoltare anatomicã a zonei marginale. În deficitul de SIP3, limfocitele B din componenta zonei marginale, precum si celulele endoteliale ce mãrginesc sinusurile, formeazã o structurã mai putin organizatã si sunt rãspândite pe o regiune mai întinsã a zonei marginale; prin urmare, un rãspuns imun eficient împotriva antigenelor T-independente (antigene TI, cu structurã de carbohidrati) pare sã lipseascã în deficitul de SIP3 (1).
Dupã stimulare cu LPS bacterian sau dupã întâlnirea cu antigenele, limfocitele B din zona marginalã îsi reduc expresia de S1P1 si S1P3, astfel încât ele migreazã ulterior cãtre foliculii limfocitelor B (1). În componenta zonei marginale se mai gãsesc cantitãti mici de limfocite B IgM + IgD+ recirculante (în tranzit prin zona marginalã cãtre foliculi), limfocite T recirculante si celule dendritice imature din sânge (ambele în trecere cãtre PALS), celule stromale ale zonei marginale, un anumit numãr de eritrocite (2).
În afara acestor elemente celulare ce compun zona marginalã, s-a observat cã în acest compartiment se aglomereazã si bacterii încapsulate ce vor fi ulterior fagocitate de macro-fagele zonei marginale si care vor conduce la un rãspuns cu anticorpi de tip IgM (1).
Anatomia microscopicã a zonei marginale umane prezintã unele particularitãti; studii recente aratã faptul cã proprietãtile functionale si migratorii ale limfocitelor B din zona marginalã umanã sunt specifice speciei - implicând faptul cã o parte a limfocitelor B circulante, si anume limfocitele IgM+, IgD+, CD27+, de memorie, corespund limfocitelor B cu proprietãti migratorii ce se gãsesc în componenta zonei marginale; datele de pânã acum sugereazã, în cazul oamenilor, existenta unui proces de recirculare a acestor celule între splinã si tesuturile mucoase din organism (2). Sinusurile marginale si macrofagele metalofilice lipsesc la oameni, prin urmare nu existã o limitã internã a zonei marginale cãtre compartimentul folicular.
· Macrofagele prezente în zona marginalã umanã nu exprimã un fenotip distinct de acela al macrofagelor din pulpa rosie; expresia puternicã a sialoadezinei (CD169) nu apare în aceste macrofage, însã apare în macrofagele ce formeazã învelisurile capilare perifoliculare din afara zonei marginale (2). Particularitatea cea mai evidentã a tesutului splenic uman este aceea cã limfocitele B din componenta zonei marginale umane sunt situate doar într-un compartiment folicular superficial si nu se extind de-a lungul teritoriului limfocitelor T. Aceste limfocite B contin gene hipermutate ale Ig exprimate la suprafata celularã (2). Prin urmare, portiunea superficialã, dinspre zona marginalã, a foliculilor splenici constituie o regiune cu celularitate mixtã.
· La nivelul splinei umane, limfocitele B CD27+ ocupã un compartiment de dimensiuni variabile la suprafata foliculilor splenici; ele se acumuleazã în mod proeminent la periferia foliculilor limfocitari secundari, dar existã în numãr mare si la nivelul foliculilor primari; limfocitele IgM+IgD+CD27+ recirculante, cât si cele IgM+ IgD ± CD27+ de memorie ocupã, deci, acelasi compartiment la nivelul tesutului splenic uman, indicând faptul cã existã o permanentã dinamicã a distributiei populatiilor celulare la nivelul periferiei foliculilor (2).
Zona marginalã splenicã este un compartiment de limfo-cite B unic, ce contine celule B pe suprafata cãrora se gãseste o cantitate abundentã a exprimãrii IgM si a receptorului 2 pentru complement (Cr2 sau CD21; s-a demonstrat necesitatea exprimãrii acestui receptor de cãtre limfocitele B pentru inducerea centrilor germinali); aceste limfocite suferã un rapid proces de activare si secretie de anticorpi ca rãspuns la antigenele T-independente (cu structura de carbohidrati) din sânge; aceste limfocite B ale zonei marginale contin mutatii somatice la nivelul moleculelor de receptori Ig (4).
Limfocitele B IgM+IgD+CD27+ care circula în sânge ar putea forma un subset distinct fatã de limfocitele B de memorie derivate în mod obisnuit din centrii germinali; ele ar putea reprezenta o cale diferitã de diversificare ce nu ar necesita interactiunea între limfocitele T si B si ar putea fi implicate, datoritã acestui fapt, în rãspunsurile imune de tip T-independent (TI) (4). O caracteristicã specificã foliculilor splenici umani este aceea cã o extensie a zonei limfocitelor T înconjoarã suprafata foliculilor splenici cãtre interiorul zonei marginale; ea pare sã împartã zona marginalã în douã compartimente: unul spre interior ce contine limfocite B IgD ± CD27+ si un altul cãtre exterior ce contine limfocite B IgD+CD27±. Aceste celule T CD4+ sunt însotite de fibroblasti specifici regiunii T, cãrora li se alãturã celule dendritice; fibroblastii de aici exprimã la suprafata molecula MAdCAM-1 ce nu a fost descrisã în structura fibroblastilor din afara tesutului splenic uman si care pare sã fie indusã de prezenta limfocitelor B (2).
Concluzii
Limfocitele B IgM+IgD±CD27+ din zona marginalã umanã reprezintã celule recirculante (2). Splenectomia sau pierderea functiei splenice este asociatã cu o descrestere a numãrului de limfocite B IgM+ IgD+ CD27+ din sânge, cu reducerea procesului de formare de anticorpi împotriva bacteriilorîncapsulate. Acest fapt s-ar putea datora îndepãrtãrii, în urma splenectomiei, a unui compartiment cu rol fie în dezvoltarea, fie în conservarea limfocitelor B din zona marginalã în timpul procesului de recirculare a acestora (acest compartiment ar putea fi reprezentat de fibroblastii MAdCAM-1+, mentionati mai sus) (2).
Foliculii splenici si PALS
Traseul urmat de limfocitele B si T din circulatie pânã în teritoriile splenice specifice lor
Traseul urmat de limfocite în procesul lor de migrare în interiorul splinei este urmãtorul: limfocitele B si T pãrãsesc compartimentul sangvin la nivelul zonei marginale; ele traverseazã sinusul marginal si migreazã mai departe cãtre PALS, unde limfocitele T se si stabilesc; limfocitele B îsi continuã cãlãtoria cãtre foliculii specifici lor (3).
· În absenta stimulãrii antigenice, ambele tipuri de limfo-cite (B si T) reintrã în torentul sangvin, probabil prin intermediul sinusului marginal.
Caracteristica cea mai importantã din punct de vedere imunologic a migrãrii limfocitelor este aceea cã, în cursul acestui proces, populatiile de limfocite B si T sunt aduse laolaltã într-un teritoriu specializat în captarea, retentia si prezentarea antigenelor: pulpa albã (3).
Organizarea corectã si mentinerea integritãtii pulpei albe se aflã sub controlul chemokinelor; ele au rolul de a atrage limfocitele B si T cãtre zonele cu concentratii maxime ale acestor chemokine, fapt ce va avea ca urmare formarea compartimentelor distincte ale pulpei albe.
Chemokina CXCL13 stimuleazã migrarea limfocitelor B în foliculii specifici lor, pe când CCL19 si CCL21 sunt implicate în atragerea limfocitelor T si a celulelor dendritice cãtre zonele specifice acestora (PALS).
CXCL13 este produsã de celulele foliculare dendritice si de celulele stromale adiacente lor. Limfocitele B exprimã receptorul CXCR5 ce mediazã migrarea acestor celule în foliculi. Mai mult decat atât, semnalizarea prin intermediul CXCR5 induce expresia limfotoxinei-a,b (LT-a,b) la suprafata limfocitelor B, iar aceasta va determina la rândul sãu diferentierea celulelor dendritice foliculare si expresia de cãtre acestea a CXCL13 (se constituie astfel o buclã de feed-back pozitiv).
Un mecanism similar functioneazã si în realizarea integritãtii zonei celulelor T, cu un rol însemnat al CCL19 si CCL21, care sunt cruciale pentru atragerea limfocitelor T în zonele specifice lor. CCL19 este exprimat de celulele stromale si de cãtre cele dendritice din PALS; CCL21 este exprimat de cãtre celulele stromale (1).
· În prezenta stimulului antigenic, traseul populatiilor limfocitare se schimbã:
1) Antigenul se localizeazã mai întâi în celulele dendritice interdigitate din teritoriul limfocitelor T; acele rare limfocite T din PALS care sunt capabile sa recunoascã antigenul respectiv sunt induse sã îsi opreascã migrarea si demareazã procesul de proliferare celularã în interiorul acestui compartiment (3).
2) Limfocitele B stimulate de antigen prin intermediul unui receptor cu afinitate pentru antigen (BCR sau B-cell receptor) migreazã (într-o manierã dependentã de secretia unor chemokine) la interfata dintre foliculi si PALS, unde, în prezenta celulelor T helper, încep si ele sã prolifereze (5). Cea mai mare parte a celulelor B se diferentiazã astfel în celule producãtoare de anticorpi (CPA) adiacente PALS-urilor; aceste CPA secreta initial IgM apoi îsi schimbã izotipul; ele au o duratã scurtã de viatã si de aceea nu sunt responsabile de producerea de anticorpi pe termen lung (3).
3) O altã parte a limfocitelor B, dar si a limfocitelor T, ce a proliferat migrarea cãtre foliculii adiacenti, unde antigenele se gãsesc exprimate pe suprafata celulelor dendritice foliculare; celulele B ce migreazã în acesti foliculi prolifereazã local pentru a da nastere centrilor germinali. La un moment dat în evolutia lor, centrii germinali vor da nastere celulelor producãtoare de anticorpi cu afinitate crescutã si limfocitelor B de memorie (3).
Centrii germinali si formarea limfocitelor de memorie
- fenomen central al initierii rãspunsului imun în splinã
Limfocitele B de memorie pot fi generate ca rãspuns atât la antigene T-dependente (ce au structurã proteicã), cât si la cele T-independente (cu structurã de carbohidrati).
Formarea centrilor germinali reprezintã marca unui rãspuns imun împotriva antigenelor de tip T-dependent.
Asa cum s-a afirmat anterior, centrii germinali iau nastere în foliculi si ei cuprind limfocite B si T, macrofage, celule dendritice specializate ale centrilor germinali si celule foliculare dendritice.
Prima fazã a dezvoltãrii centrilor germinali implicã proliferarea masivã a limfocitelor B (5). Aceste celule în curs de diviziune sunt cunoscute sub numele de centroblasti.
Într-o fazã ulterioarã se observã aparitia:
1) zonei întunecate (“a centrului germinal”) ce contine centroblasti,
2) zonei luminoase (“a centrului germinal”) ce cuprinde centrocite ce nu se divid (3).
Centroblastii îsi reduc expresia Ig de suprafatã si initiazã un proces de diversificare a moleculelor de Ig prin introducerea unor mutatii somatice la nivelul genelor Ig (proces numit hipermutatie somaticã); acesti centroblasti migreazã ulterior cãtre zona luminoasã, unde re-exprimã Ig de suprafatã; îsi fac astfel aparitia celulele cunoscute sub denumirea de centrocite; în interiorul zonei luminoase, aceste celule sunt testate pentru capacitatea lor de a lega antigene fixate sub forma complexelor imune la suprafata celulelor dendritice foliculare (3).
Deoarece în centrii germinali se gãsesc adunate laolaltã multe limfocite B, interactiunea cu antigenele de pe celulele prezentatoare de antigen este competitivã; centrocitele rivalizeazã între ele pentru acces la cantitãti mici si finite de molecule de antigen, doar acele centrocite cu afinitatea cea mai mare pentru antigenele respective fiind favorizate în acest proces. Acelea ce vor avea afinitate adecvatã pentru antigene vor supravietui, pe când celelalte vor intra în apoptozã. Limfocitele ce vor fi selectate în aceastã competitie pot reintra în zona întunecatã pentru runde succesive de mutatii si selectie (3).
În acest fel, procesele de mutatie si selectie desfãsurate în centrii germinali asigurã îmbunãtãtirea afinitãtii populatiei de limfocite B din acesti centri fatã de antigenele prezentate (3).
Interactiunea centrocitelor cu antigenele în zona luminoasã ar putea constitui un semnal pentru diferentierea acestora în plasmocite sau în limfocite B de memorie. Asadar, centrocitele au trei posibilitãti de evolutie:
1) Fie se intorc în zona întunecatã ca si centroblasti,
2) Fie se diferentiazã în plasmocite sau în limfocite B de memorie,
3) Fie intrã în apoptozã, ca urmare a lipsei unui contact adecvat cu antigenele (5).

Concluzii
Rãspunsurile imune de memorie sunt mai rapide, sunt de o magnitudine mai mare si implicã anticorpi cu afinitate îmbunãtãtitã pentru antigene.
Limfocitele B de memorie s-au dovedit a fi o populatie stabilã din punct de vedere al numãrului celular, însã aceastã populatie este în permanentã reînnoitã (fie prin recircularea limfocitelor B de memorie prin centrii germinali pentru runde aditionale de mutatii somatice si selectie, fie prin îndepãrtarea limfocitelor B de memorie ce au apãrut devreme în cursul rãspunsului imun si înlocuirea lor cu cele formate mai târziu, cu afinitate mai mare pentru antigen) (5).
Pe lângã generarea limfocitelor B si T de memorie care se localizeazã în principal în sistemul limfatic periferic, sistemul imun duce si la formarea plasmocitelor care sunt conservate în mãduva hematogenã; acestea au rolul de a secreta anticorpi cu afinitate foarte mare pentru antigene, anticorpi ce oferã protectie imediatã, fãrã necesitatea expansiunii clonale si a diferentierii limfocitelor B pentru asigurarea ei (5).
Desi se considerã cã centrii germinali sunt indispensabili în generarea memoriei imunologice împotriva antigenelor T-dependente, studii recente indicã faptul cã ei nu sunt obligatorii pentru realizarea acestui proces (5). Este posibil, de asemenea, cã mutatii ale genelor Ig sã aparã la nivelul limfocitelor B chiar si în absenta centrilor germinali. Implicarea centrilor germinali în cadrul acestor procese ar putea duce, însã, la cresterea eficacitãtii lor (3).
În ciuda vechii conceptii conform cãreia limfocitele B de memorie se formeazã numai în cursul rãspunsurilor imune împotriva antigenelor T-dependente, a fost raportatã formarea acestora si în cadrul rãspunsurilor imune împotriva antigenelor T-independente (cum ar fi cazul LPS). Caracterul fenotipic al acestora se pare cã este, însã, diferit; ele nu sunt supuse mutatiilor somatice si nu secretã anticorpi. Se poate trage, deci, concluzia conform cãreia clase diferite de antigene genereazã fenotipuri diverse de limfocite B de memorie (5).
Rãspunsul imun înnãscut si rãspunsul imun dobândit
Modul în care este structurat tesutul splenic, în asa fel încât cea mai mare parte a sângelui de la acest nivel trece prin zona marginalã si de acolo, mai departe, de-a lungul celorlalte compartimente ale pulpei albe, permite monitorizarea eficientã a torentului sangvin de cãtre sistemul imun (1).
Rolul important al splinei în protectia împotriva agentilor patogeni din sânge a fost evidentiat în studii pe pacienti splenectomizati la care s-a demonstrat un deficit în formarea rãspunsurilor imune împotriva câtorva produse bacteriene, si necesitã, asadar, profilaxia antibioticã pe termen lung a infectiilor (1).
La nivel splenic, atât rãspunsul imun înnãscut, cât si cel dobaândit pot fi potentate în mod eficient.
Rãspunsul imun înnãscut se referã la mecanismele nespecifice de apãrare ce intrã în functiune imediat dupã aparitia provocãrii antigenice în organism. Aceste mecanisme includ bariere fizice protectoare ale organismului (cum ar fi pielea), factori umorali din sânge, celule ale sistemului imun ce atacã antigenele strãine. La baza activãrii rãspunsului imunînnãscut stau proprietãtile chimice ale antigenului (6).
Imunitatea înnãscutã acoperã multe fatete ale reactiei defensive a organismului împotriva microorganismelor patogene, incluzând si recunoasterea PAMP (pathogen-associated molecular patterns) (6).
Generarea rãspunsului imun dobândit presupune recunoas-terea specificã a antigenului, precum si procesarea lui. Deoarece mecanismele de generare a receptorilor în cadrul acestui tip de rãspuns presupun o mare variabilitate si posibilitate de rearanjare a genelor acestora, rãspunsul imun dobândit poate asigura recunoasterea specificã a antigenelor, precum si memoria imunã a infectiei. Eforturile sunt concentrate, deci, pe crearea unei armate de celule capabile sã lupte împotriva unui antigen specific si numai a aceluia (6).
Zona marginalã este implicatã în ambele tipuri de rãspuns imun (prin intermediul populatiilor specifice de macrofage si al limfocitelor B), pe când pulpa albã este restrictionatã numai la nivel de rãspuns imun dobândit (1).
Rãspunsul imun înnãscut
Un rol central în acest tip de imunitate îl joacã TLRs (toll-like receptors). Acesti receptori sunt exprimati de cãtre monocito /macrofage si celulele epiteliale si endoteliale, ca si de celule din variate sisteme de organe. TLRs recunosc în mod individual componente microbiene distincte.
TLR-urile sunt proteine transmembranare, cu un domeniu extracelular bogat în leucinã si un domeniu intracitoplasmatic.
Activarea TLR-urilor oferã protectie imediatã prin expresia reactivilor intermediari ai oxigenului si nitrogenului, a peptidelor antimicrobiene, cytokinelor, chemokinelor, moleculelor de adeziune si proteinelor de fazã acutã (6).
Recunoasterea PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) de TLR-urile din componenta macrofagelor si a celulelor prezentatoare de antigen duce la expresia unor molecule co-stimulatoare ce se leagã de CD28 de pe limfo-citele T pentru a participa în prezentarea de antigene (6).
Pentru retinerea eficientã a antigenelor si microorganismelor patogene din sânge, celulele rezidente ale zonei marginale exprimã niste receptori specifici:
· Macrofagele zonei marginale exprimã:
- "toll-like receptor", ca majoritatea macrofagelor tisulare din organism;
- receptorul SIGNR1 ce leagã eficient antigenele cu structurã polizaharidicã si este crucial pentru preluarea si îndepãrtarea M. tuberculosis, S. pneumoniae si a variatelor virusuri;
- receptorul MARCO ce recunoaste multi agenti patogeni, incluzând E. coli si S. aureus.
· Macrofagele metalofilice ale zonei marginale exprimã:
- SIGLEC1 - moleculã ce leagã acidul sialic de pe suprafata celulelor ce apartin sistemului imun si, de asemenea, reziduuri ale acestui acid de pe suprafetele celulare ale agentilor patogeni; expresia moleculei SIGLEC1 poate fi privitã ca si un mecanism adaptat concentrãrii patogenilor din sânge în aceastã regiune si eliminãrii acestora prin fagocitozã (asa cum se întâmplã în cazul preluãrii LPS al N. meningitidis) (1).
Rãspunsul imun dobândit
Zona marginalã contine atât celule ale sistemului imun înnãscut, cât si limfocite B ce sunt amplasate strategic pentru eliminarea microorganismelor patogene din sânge (1).
Celulele dendritice sunt celule derivate din mãduva hematogenã si care populeazã toate organele limfatice,
precum si majoritatea organelor non-limfatice. Desi ele reprezintã un grup celular heterogen din punct de vedere al originii, locali-zãrii anatomice, fenotipului celular exprimat la suprafatã, functiei, toate au capacitatea de a prezenta antigene în vederea stimulãrii limfocitelor T naïve, de memorie sau efectoare. Mai mult decât atât, celulele dendritice interactioneazã si cu limfo-citele B si celulele NK (natural killer). Prin urmare, celulele dendritice (CD) realizeazã o legãturã esentialã între cele douã tipuri de rãspuns imun: cel înnãscut si cel dobândit (6).
La nivel splenic, aceste CD internalizeazã antigene ne-opsonizate prin procese de macropinocitozã, fagocitozã sau prin intermediul unor receptori de tip manozã (C-type lectins), precum si complexe de anticorpi cu antigenele microbiene via receptori Fc tipurile I si III (6).
Datoritã capacitãtilor crescute de fagocitozã si endocitozã, celulele dendritice internalizeazã portiuni din mediul lor înconjurãtor care, în eventualitatea unei infectii, vor cuprinde si antigene microbiene.
Mai mult, CD-urile se activeazã si se mobilizeazã ca rãspuns la infectie prin recunoasterea directã a PAMPs (6).
Activarea celulelor dendritice conduce la:
- prezentarea antigenelor de cãtre acestea, prin încãrcarea peptidelor antigenice pe moleculele CMH (complexului major de histocompatibilitate);
- cresterea exprimãrii moleculelor co-stimulatoare;
- secretia de citokine (6).
Peptidele antigenice încãrcate pe moleculele CMH sunt exprimate la suprafata celularã pentru a interactiona cu receptorii de la nivelul limfocitelor T, activându-le pe acestea din urmã.
La nivel circulator, celulele dendritice sangvine sunt implicate în rãspunsul initial împotriva bacteriilor din sânge, prin capturarea acestora si transportul lor la nivel splenic (1). La intrarea în splinã, celulele dendritice induc diferentierea limfocitelor B cãtre plasmoblasti producãtori de anticorpi. Într-o etapã ulterioarã, pãtrunderea celulelor prezentatoare de antigen în pulpa albã, în special în regiunea limfocitelor T, le activeazã pe acestea din urmã, care vor migra cãtre periferia foliculilor celulelor B (1).
Pãtrunderea celulelor prezentatoare de antigen în pulpa albã reprezintã un pas important în procesul de initiere a rãspunsului imun dobândit. În mod similar, activarea limfocitelor B din cadrul foliculilor în urma contactului acestora cu antigenul va determina migrarea lor cãtre marginea foliculilor, unde vor interactiona cu limfocitele T. În urma contactului cu celulele T-helper, limfocitele B se reintorc în foliculi, unde îsi schimbã izotipul; ele migreazã apoi cãtre zona marginalã si pulpa rosie sau rãmân în centrii germinali foliculari. Producerea de anticorpi de cãtre plasmocite în pulpa rosie (deci în afara foliculilor) permite o eliberare rapidã a anticorpilor în torentul sangvin (1).
Consecinte imune ale splenectomiei
Splenectomia reprezintã o metodã de tratament eficientã a unor boli hematologice cum sunt purpura trombocitopenicã idiopaticã, sferocitoza ereditarã, anemia hemoliticã auto-imunã, thalasemiile, sindroamele limfoproliferative sau a chistelor, abceselor, sau traumatismelor splenice. Rolul terapeutic al splenectomiei este însã limitat de expunerea pacientilor, pe întreaga duratã a vietii lor, la infectii severe.
Splenectomia subtotalã reprezintã o alternativã logicã; ea presupune îndepãrtarea a 85-90% din volumul tesutului splenic. În acest mod se conservã suficient tesut splenic pentru pãstrarea unei imunitãti eficiente (7, 8).
Splenectomia subtotalã laparoscopicã prezintã multe avantaje fatã de clasica operatie pe abdomen deschis, întrucât pierderea de sânge în timpul operatiei, spitalizarea, cât si complicatiile operatorii si post-operatorii sunt mult diminuate. Experienta Departamentului de Chirurgie Generalã si Transplant Hepatic din cadrul Institutului Clinic Fundeni a evidentiat posibilitatea evaluãrii optime a volumului tesutului splenic restant prin conservarea polului inferior splenic (7, 9).
În urma splenectomiilor post-traumatice sau de indicatie hematologicã s-a înregistrat aparitia unui sindrom septic cunoscut sub numele de infectie masivã post-splenectomie (overwhelming post-splenectomy infection sau OPSI).
S. pneumoniae este agentul cauzator al cel putin 80% din cazurile de OPSI; în aparitia si dezvoltarea infectiilor fatale la pacientii splenectomizati pot fi implicate, însã, si bacterii gram-negative (Salmonella, E.coli au fost izolate în cursul sepsisului) (10).
OPSI are un curs fulminant, de multe ori precedat de un tablou simptomatic nespecific: febrã, migrene, senzatie de greatã, diaree, stare de rãu general. Cei mai multi dintre pacienti dezvoltã coagulare intravascularã diseminatã. Acidoza si insuficienta renalã reprezintã, de multe ori, complicatii majore, iar mortalitatea este cuprinsã între 50% si 60% (10).
Dintre cazurile raportate în literatura de specialitate, OPSI apare în anumite circumstante, cum ar fi infectiile noso-comiale si conditiile de imunosupresie (10).
OPSI poate fi atribuit pierderii în urma splenectomiei a douã importante functii splenice:
1) Productia de anticorpi specifici epitopilor poli-zaharidici ai bacteriilor încapsulate.
2) Fagocitoza particulelor opsonizate în cordoanele pulpei rosii splenice (2).
Calea de pãtrundere a anumitor antigene în organism pare sã determine localizarea acestora în tesuturile limfatice. Administrarea intravenoasã a antigenelor duce la acumularea acestora la nivelul splinei, organ implicat în rãspunsurile împotriva patogenilor din sânge. Pe de altã parte, administrarea antigenelor pe alte cãi (prin piele, mucoase, organe parenchimatoase, tesut conjunctiv) duce la acumularea lor în ganglionii limfatici regionali, prin intermediul vaselor limfatice (11).
Mecanismele prin care splina reuseste sã protejeze organismul de microorganismele invadatoare nu sunt pe deplin intelese. Cu toate acestea, existã studii care sustin faptul cã rãspunsul primar splenic de producere a anticorpilor IgM împotriva polizaharidelor capsulare ale S. pneumoniae ar fi suficient pentru a realiza îndepãrtarea bacteriei din organism (10).
Macrofagele splenice joacã un rol vital în îndepãrtarea bacteriilor din circulatia sangvinã. Spre exemplu, poli-zaharidele pneumococului sunt distruse la nivel splenic într-un mod extrem de eficient, pe când, în lipsa splinei, acestea se acumuleazã în ganglionii limfatici. Macrofagele zonei marginale functioneazã ca si celule prezentatoare de antigen pentru polizaharide, transferand aceste antigene de tip T-independent limfocitelor B care vor induce aparitia anticorpilor anti-polizaharidici de tip IgM (10).
Indivizii sãnãtosi ce suferã o interventie chirurgicalã pentru îndepãrtarea splinei ca urmare a traumatismelor suferite la acest nivel capãtã o deficientã pe termen lung a imunitãtii umorale si celulare. Deficientele apãrute în cadrul rãspunsului imun umoral împotriva bacteriilor încapsulate, ca S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae tip b, sunt principala cauzã a aparitiei OPSI. Initierea unui rãspuns imun de tip T-independent împotriva antigenelor polizaharidice capsulare ale acestor bacterii depinde de functia limfocitelor B din zona marginalã (12).
Splenectomia afecteazã rãspunsul primar la antigenele intravasculare T-dependente, care este diminuat. Sunt dovezi care atestã faptul cã rãspunsurile immune de tip T-dependent sunt alterate chiar si pentru antigene prezentate pe alte rute decât cea sangvinã.
Pacientii splenectomizati au concentratii scãzute de IgM si prezintã un proces alterat de schimbare a IgM cãtre IgG, precum si o functie deficitarã a limfocitelor B în rãspunsurile de tip T-dependent (12).
Se constatã la acestia aparitia unei limfocitoze pe termen lung. Din unele studii efectuate pe acest tip de pacienti a reiesit faptul cã limfocitoza se datoreazã unei cresteri semnificative în numãrul absolut al tuturor subseturilor, cu exceptia subpopulatiei de celule T CD4+ CD45RA+ (subsetul CD4+ CD45RA+ este un subset de limfocite T naive, ce rãspund la antigenele nou-apãrute) (12).
În plus, s-a observat si o redistribuire a subpopulatiilor de limfocite T din sângele periferic în urma splenectomiei. În acest sens, procentul de limfocite T CD4+ scade, iar raportul CD4/CD8 se reduce. Cu timpul, procentul de celule CD4+ revine la normal, însã nu pe seama cresterii numãrului de celule CD4+CD45RA+, ci pe seama expansiunii compartimentului limfocitelor T de memorie CD4+CD45RO+ (12).
De asemenea, s-a observat cresterea procentului si a numãrului absolut de celule NK. Acestã crestere ar putea contribui la aparitia unor efecte adverse, cum ar fi dezvoltarea unei neutropenii semnificative ce se manifestã clinic prin infectii repetate.
Mecanismele ce stau la baza redistribuirii subseturilor de limfocite dupã splenectomie, precum si cele ce determinã revenirea lor la normal sunt încã neclare (12).
Schimbãrile ce apar în cadrul numãrului absolut al sub-seturilor de limfocite din sângele periferic dupã splenectomie se pot datora absentei splinei ca si rezervor de limfocite circulante, pe când modificãrile ce apar în distributia acelorasi subseturi s-ar putea datora diferentelor în proprietãtile de migrare si în mecanismele de reglare ale acestora din cadrul fiecãrui subset în parte. Studii recente au arãtat faptul cã limfocitele din sângele periferic se împart în douã grupuri ce se deosebesc în ceea ce priveste proprietãtile lor de migrare: grupul de limfocite recirculante (GLR sau limfocitele ce migreazã între organele limfatice secundare) si grupul de limfocite nerecirculante (GLNR sau limfocitele care circulã între splinã si compartimentul sangvin al organismului); splina are rol de reglare a cineticii limfocitelor din grupul GLR, prelungind timpul în care acestea se localizeazã în afara compartimentului sangvin si controlând stationarea lor în ganglionii limfatici; se pare cã splina nu participã în reglarea cineticii compartimentului GLNR. Imediat dupã splenectomie, migrarea grupului GLR prin ganglionii limfatici este accelerat, pe când mecanismele ce intervin în reglarea grupului GLNR sunt încetinite, având ca urmare o crestere relativã sau absolutã a numãrului limfocitelor B ce constituie cea mai mare parte a compartimentului GLNR (12).
Homeostazia limfocitelor T CD8+ ce apartin GLR pare sã fie reglatã într-un prim timp, pe când homeostazia celulelor ce fac parte din GLNR (asa cum sunt NK) pare sã fie amânatã. În acest mod s-ar putea explica unele dintre mecanismele ce stau la baza redistribuirii populatiei limfocitare în periferie (12).
S-a mai observat o crestere a numãrului de celule TCRg/d si CD20+CD5+ (B1a). Cum rolul acestora este de a asigura protectia imediatã împotriva invaziei patogenilor, este posibil ca o crestere a numãrului lor sã reprezinte un mecanism de compensare a pierderii splinei în urma interventiilor chirurgicale. Oricum, aceastã crestere a numãrului celular nu este suficientã pentru a preveni aparitia OPSI ce poate surveni chiar si la multi ani dupa splenectomie (12).
În mod similar, cresterea în numãr a celulelor NK, precum si amplificarea activãrii celulelor citotoxice CD8+ ar putea fi încercãri de compensare a pierderii capacitãtii de fagocitozã a splinei.
Dupã splenectomie, s-a descoperit aparitia în sânge a unor procente crescute de limfocite T CD4+ si CD8+ activate ce au o persistentã productie de citokine (IFN-g, IL-2 si IL-10).
Continua activare pe perioade lungi de timp a limfocitelor T CD4+ ar putea duce la o stare de depletie a celulelor T de memorie. Aceasta poate fi explicatia faptului cã, în urma splenectomiei, rãspunsurile implicate în rememorarea antigenicã sunt alterate (12).
Mecanismele de îndepãrtare a bacteriilor exercitate la nivelul splinei
Capacitatea de fagocitozã a macrofagelor splenice este crucialã pentru îndepãrtarea bacteriilor din sânge (ca dovadã, în urma splenectomiei, imunizarea cu polizaharidele pneumococului duce la o acumulare a acestora în ganglionii limfatici si la concentrarea complexelor imune în foliculii ganglionilor limfatici. Acest lucru indicã faptul cã îndepãrtarea poli-zaharidelor ce apartin S. pneumoniae nu este la fel de eficientã dupa splenectomie) (10).
Calitatea unui rãspuns primar de tip T helper (Th) depinde de locul expunerii initiale la antigen: initierea rãspunsului imun la nivelul ganglionilor limfatici va duce la un rãspuns de tip Th./Th., pe când rãspunsurile initiate la nivel splenic sunt predominant Th., ele devenind ulterior de tip umoral (10).
S-a studiat rolul splinei în modularea capacitãtii bactericide a macrofagelor alveolare, întrucât s-a observat faptul cã, în urma splenectomiei, apar deficite ale functiilor acestor macrofage. A fost analizat, în acest context, rolul citokinelor IL-1 si G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor). Activitatea acestor 2 citokine este diferitã: IL-1 potenteazã capacitatea fagociticã si bactericidã a macrofagelor alveolare în cazuri de asplenie, pe când G-CSF produce efecte marcate în acest sens, însã în cazul pãstrãrii intacte a tesutului splenic. Aceste date indicã faptul cã splina ar putea sta la baza producerii unor factori ce mentin capacitatea de functionare optimã a macrofagelor alveolare (10).
Existe dovezi conform cãrora splenectomia conduce la o suprimare perifericã a sistemului imun (ca de exemplu, conduce la o marcatã scãdere a capacitãtii de fagocitozã si distrugere a Candidei albicans de cãtre PMN-uri si monocite). Aceste defecte apãrute la nivelul barierei fagocitice pot predispune pacientii splenectomizati la infectii provocate de o multitudine de agenti patogeni exogeni sau endogeni (10).
Trebuie sã se tinã cont de faptul cã microorganismele gram-negative ar putea ajunge la nivel splenic fiind transportate de cãtre limfocitele T, asa cum se întâmplã, de exemplu, în cazul salmonelozei (Salmonella formeazã complexe cu limfocitele din sângele periferic; este posibil ca, la nivel splenic, aceste complexe sã fie fagocitate de cãtre macrofage). În cazul pacientilor splenectomizati, acest mecanism este alterat (10).
La pacientii splenectomizati, raportul Th1/Th2 este, de asemenea, în afara valorii normale (asa cum s-a determinat din valorile scãzute ale concentratiilor de IFN-g si IL-4 din ser). Absenta sau productia redusã a IFN-g ar putea facilita multiplicarea intracelularã a bacteriilor si virusurilor din cauza activãrii deficitare a macrofagelor si/sau a celulelor CD8+. Pe de altã parte, lipsa producerii splenice a IL-4 afecteazã bratul umoral al rãspunsului imun. IL-4 promoveazã producerea anticorpilor în splinã ca urmare a migrarii limfocitelor B circulante în interiorul acestui organ si a cresterii ulterioare a duratei lor de viata. De notat este faptul cã IL-4 contribuie la rãspunsul viguros prin anticorpi împotriva nematodelor si, de asemenea, la dezvoltarea autoimunitãtii umorale (10).
Afectarea raportului Th1/Th2 este reflectatã de aparitia în cazul pacientilor splenectomizati, a unor manifestãri clinice specifice, cum ar fi infectii recurente ale tractului respirator superior sau manifestãri alergice (10).
Mecanisme ale sepsisului la pacientii splenectomizati
Putine informatii sunt disponibile în legaturã cu mecanismele sepsisului indus de infectia cu S. pneumoniae. Poate fi postulat, însã, faptul cã sepsisul produs de bacteriile gram-pozitive ar putea avea similaritãti cu cel produs de cãtre bacteriile gram-negative în ceea ce priveste eliberarea de mediatori si citokine (10).
Sepsisul produs de bacteriile gram-negative este provocat, în unele cazuri, de eliberarea LPS din componenta peretelui bacterian în tesuturile gazdei. Structura LPS cuprinde trei regiuni: polizaharidul O, miezul si lipidul A. Acesta din urmã constituie entitatea toxicã si biologicã a LPS si se leagã de o proteinã hepaticã, "LPS-binding protein (LBP)" (13, 14). Complexul LPS-LBP se leagã mai departe de receptorul CD-14 si de "toll-like receptors" din componenta macrofagelor, declansand eliberarea citokinelor proinflamatorii (IL-1b, IL-6, TNF-a, PAF, NO, prostaglandine, radicali de oxigen, proteaze); acesti mediatori au capacitatea de a cauza distrugeri endoteliale si de a potenta exprimarea de adezine, ceea ce faciliteazã extravazarea leucocitelor si acumularea acestora în tesuturi (15, 10).
Celulele endoteliale activate de cãtre LPS secretã cantitãti aditionale de IL-1b, IL-6 si PAF, ceea ce duce la agravarea distrugerii endoteliului (16).
Substantele anti-inflamatorii (cum ar fi IL-10, IL-4, PGE2 ce au capacitatea de a suprima producerea TNF-a si IL-1b), contrabalanseazã cantitatea de citokine pro-inflamatorii produse (14).
Bacteroides fragilis se aflã printre cele mai putin prevalente specii anaerobe intestinale cu capacitatea de a induce abcese intraabdominale, precum si de a determina o bacteriemie anaeroba gram-negativã (13, 15). Un polizaharid de suprafatã din structura sa stimuleazã producerea de TNF-a de cãtre macrofagele peritoneale care, mai departe, determinã sinteza de ICAM-1 de cãtre celulele mezoteliale. ICAM-1 functioneazã ca un ligand ce realizeazã legarea PMN de celulele mezoteliale. Pentru dezvoltarea abceselor intra-abdominale este necesarã atât prezenta TNF-a, cât si a moleculei ICAM-1 (10).
Functiile imune ale splinei sunt clar demonstrate atât de datele experimentale, cât si de realitatea clinicã. Ele sunt dependente de existenta unui volum suficient de tesut splenic, bine vascularizat. Se justificã, astfel, efortul chirurgical de conservare a tesutului splenic prin splenectomie partialã sau splenectomie subtotalã.

Bibliografie
1. MEBIUS, R.E., KRAAL, G. - Structure and function of the spleen. Nat. Rev. Immunol., 2005, 5:606.
2. STEINIGER, B., TIMPHUS, E.M., BARTH, P.J. - The splenic marginal zone in humans and rodents: an enigmatic compartment and its inhabitants. Histochem Cell Biol., 2006, 126:641.
3. TARLINTON, D. - Germinal centers: form and function. Curr. Opin. Immunol., 1998, 10:245.
4. WELLER, S., BRAUN, M.C., TAN, B.K., ROSENWALD, A., CORDIER, C., CONLEY, M.E., PLEBANI, A., KUMARARATNE, D.S., BONNET, D., TOURNILHAC, O., TCHERNIA, G., STEINIGER, B., STAUDT, L.M., CASANOVA, J.L., REYNAUD, C.A., WEILL, J.C. - Human blood IgM "memory" B cells are circulating splenic marginal zone B cells harboring a prediversified immuno-globulin repertoire. Blood, 2004, 104:3647.
5. TARLINTON, D. - B-cell memory: are subsets necessary? Nat. Rev. Immunol., 2006, 6:785.
6. WLUKA A, OLSZEWSKI WL. - Innate and adaptive processes in the spleen. Ann. Transplant., 2006, 11:22.
7. VASILESCU, C., STANCIULEA, O., TUDOR, S., STANESCU, D., COLITA, A., STOIA, R., CORIU, D., COLITA, A., ARION, C. - Laparoscopic subtotal splenectomy in hereditary spherocytosis: to preserve the upper or the lower pole of the spleen? Surg Endosc, 2006, 20(5):748-752.
8. VASILESCU, C., STANCIULEA, O., COLITA, A., STOIA, R., MOICEAN, A., ARION, C. - Laparoscopic subtotal splenectomy in the treatment of hereditary spherocytosis. Chirurgia (Bucur.), 2003, 98:571.
9. VASILESCU, C., STANCIULEA, O., ARION, C. - Laparos-copic subtotal splenectomy in hereditary spherocytosis. Surg. Endosc., 2007, 21:1678.
10. ALTAMURA, M., CARADONNA, L., AMATI, L., PELLEGRINO, N.M., URGESI, G., MINIELLO, S. - Splenectomy and sepsis: the role of the spleen in the immune-mediated bacterial clearance. Immunopharmacol. Immunotoxicol., 2001, 23:153.
11. JIRILLO, E., MASTRONARDI, M.L., ALTAMURA, M., MUNNO, I., MINIELLO, S., URGESI, G., AMATI, L. - The immunocompromised host: immune alterations in splenectomized patients and clinical implications. Curr. Pharm. Des., 2003, 9:1918.
12. KARAKANTZA, M., THEODOROU, G.L., MOUZAKI, A., THEODORI, E., VAGIANOS, C., MANIATIS, A. - In vitro study of the long-term effects of post-traumatic splenectomy on cellular immunity. Scand. J. Immunol., 2004, 59:209.
13. BERGER, D., BOELKE, E., STANESCU, A., BUTTENSCHOEN, K., VASILESCU, C., SEIDELMANN, M., BEGER, H.G. - Endotoxemia and mediator release during colonoscopy. Endoscopy, 1995, 27:671.
14. VASILESCU, C., HERLEA, V., BUTTENSCHOEN, K., BEGER, H.G. - Endotoxin translocation in two models of experimental acute pancreatitis. J. Cell Mol. Med., 2003, 7:417.
15. BUTTENSCHOEN, K., KORNMANN, M., BERGER, D., LEDER, G., BEGER, H.G., VASILESCU, C. - Endotoxemia and endotoxin tolerance in patients with ARDS. Langenbecks Arch. Surg., 2008,
16. VASILESCU, C., BUTTENSCHOEN, K., OLTEANU, M., FLONDOR, P. - Severe acute pancreatitis between systemic inflammatory response syndrome and sepsis: insights from a mathematical model of endotoxin tolerance. Am. J. Surgery, 2007, 194:S33.


Back to contents

Email
Parola
Remember Me
 
Instructiuni pentru versiunea in limba romana.
Versiunea in limba romana poate fi vizualizata doar de Membrii SRC.
Daca nu sunteti membru SRC va puteti inscrie aici
Email
 
Un email va fi trimis catre adresa de email indicata.
(va rugam verificati si in folderul spam)
Recuperare parola - daca nu aveti parola sau ati uitat-o dati click aici. << Inapoi la Login
Terms & Conditions © CPH 2020