* Institutul Oncologic “I. Chiricutã”, Cluj-Napoca* Institutul Oncologic “I. Chiricutã”, Cluj-Napoca* Clinica Chirurgie III, Cluj-Napoca
Introducere
Datele epidemiologice aratã cã în secolul care a trecut cancerul gastric a fost pe locul al doilea ca si incidentã dupã cel pulmonar (1).
Cancerul gastric este singura neoplazie a cãrei incidentã este într-o scãdere realã (1), consecintã a modificãrii obiceiurilor alimentare si în special a proceselor de conservare a alimentelor. Cu toate acestea mortalitatea prin cancer gastric rãmâne una extrem de importantã, la nivel european din cele 160000 de cazuri diagnosticate anual se consemneazã 116000 decese în primul an de la diagnostic (2).
în ceea ce priveste tratamentul cancerului gastric, s-au înregistrat progrese în ceea ce priveste chirurgia care rãmâne singurul tratament curativ. în ultimii ani se subliniazã importanta unei limfademectomii lãrgite [(minim 14 ganglioni excizati, sau actual se considerã optimal excizia a 29 de ganglioni (2)], cu toate cã nu au fost încã transate toate controversele privind interventia chirurgicalã optimã (rezectie D1 versus D2).
în situatie adjuvantã, mai ales în SUA a fost adoptatã chimioterapia dupã rezultatele trialului INT 0116 a lui Macdonald (3) a cãrui rezultate updatate la reuniunea ASCO 2009 confirmã avantajul de supravietuire globalã si supravietuire liberã de boalã a tuturor pacientilor care au avut chimioradioterapie în adjuvant. în Europa a existat o retinere în a adopta ca si standard aceastã modalitate de tratament, retinere referitoare la efectele secundare generate de radioterapie.
Chimioterapia singurã a fost ultima care a determinat ameliorarea supravietuirii pacientilor, progres posibil pe mãsurã ce au fost disponibile chimioterapice de generatie nouã. Trebuie amintit aici ”magia” trialului MAGIC (4) care a demonstrat fãrã echivoc un beneficiu în favoarea unei chimioterapii perioperatorii (pre si postoperatorie) fatã de o chirurgie singurã, precum si trialul REAL 2 (5), care a permis selectarea unei noi scheme de chimioterapie consideratã acum standard în situatia metastaticã - asocierea oxaliplatinului cu capecitabina (prodrog de 5FU) si farmorubicinã.
Studiul initiat la Institutul Oncologic “I. Chiricutã“ are ca si scop evaluarea potentialului beneficiu al chimioterapiei de generatie nouã administratã postoperator la pacientii operati radical.
Material si Metodã
Este un studiu prospectiv nerandomizat consecutiv de faza II desfãsurat în cadrul Institutului Oncologic “I. Chiricutã“ fiind aprobat de comisia de eticã a Institutului. Toti pacientii inclusi au fost confirmati histologic pentru diagnosticul de adeno-carcinom gastric fiind selectati doar cei considerati operati radical: rezectie mai mare de D0, rezectie R0 sau R1. înainte de a debuta tratamentul fiecãrui pacient i s-a solicitat consimtãmântul scris. Alte criterii de includere au fost: vârsta > 18 ani, functie renalã, hepaticã, cardiacã normalã, hemoleucogramã: leucocite > 3000/mm3, neutrofile > 1500/mm3, trombocite > 100000/mm3, hemoglobinã > 8 g/dl, indice de performantp (IP) 0,1 sau maxim 2, stadiu TNM IB - IV (M0).
Criteriile de excludere au fot: cazuri neconfirmate histologic, rezectie R2, indice de performantã (IP) >2, alterarea functiei hepatice, renale, cardiace care sã fie o contra-indicatie la chimioterapie, refuzul pacientului, prezenta de metastaze/carcinomatozã peritonealã confirmatã citologic, al doilea cancer în ultimii 5 ani cu exceptia carcinomului bazocelular sau carcinom in situ, neefectuarea completã a secventei de tratament chimioradioterapeutic.
Tratamentul administrat a constat din asocierea radio-terapiei cu chimioterapie cu 5FU 425 mg/mp/zi si acid folinic 20 mg/mp/zi (4 zile la debut si 3 zile la finalul radioterapiei) conform schemei din trialul INT 0116, iar chimioterapia adjuvantã (ciclu care precede chimioradioterapia si cele 2 cicluri postchimioradioterapice) au fost înlocuite cu schema de tratament de tip ECX (E - farmorubicinã 50 mg/mp/ziua 1 - C - cisplatin 60 mg/mp/ziua 1, X - xeloda sau capecitabinã 2000 mg/mp/zi ziua 1-14) cicluri cu administrare la 21 de zile.
Farmorubicina a fost administratã ca si o perfuzie scurtã de 30 minute urmatã de cisplatin în 2 ore cu protocolul standard de hiperhidrare si antiemetice, administrarea de xeloda fiind efectuatã la domiciliul pacientului - doza fiind împãrtitã în 2 prize administrate la 30 minute dupã mâncare.
Evaluarea toxicitãtilor
Toti pacientii care au fost selectati au avut ca bilant pre-terapeutic standard; examen clinic, radioscopie pulmonarã, ecografie abdominalã sau CT abdomino-pelvin, examinãri de laborator: hemoleucograma, albumina sericã, TGO, TGP, bilirubinã totalã, fosfataza alcalinã (FA), gamma glutamil-transferaza (GGT), creatinina, ionograma sericã, LDH, ACE, CA 72-4. Tuturor pacientilor li s-a calculat clearance la creatininã. Bilantul seric a fost repetat înainte de fiecare administrare de chimioterapie cu mentionarea toxicitãtilor relatate de cãtre pacient, sau identificate la examenul clinic, care au fost gradate conform scalei NCI-CTC versiunea 3 (7).
Follow-up
Bilantul de urmãrire a pacientilor a constat din examen clinic, analize serologice si imagistice: radioscopia pulmonarã si alternativ ecografie abdominalã cu tomografie computerizatã abdominopelvinã.
Supravietuirea a fost mãsuratã din momentul interventiei chirurgicale. Perioada liberã de boalã a fost mãsuratã din ziua administrãrii primului ciclu de chimioterapie pânã la momentul progresiei tumorale care a fost considerat ca fiind momentul în care a fost confirmatã resuta locoregionalã sau metastaticã conform criteriilor RECIST.
Chimioradioterapia
Toti pacientii au urmat radioterapie pe patul tumoral, ganglionii regionali, 2 centimetrii în plus fatã de marginea de rezectie proximalã si distalã, cu doza totalã de 45 Gy, fractiunea pe zi de 1,8 Gy, 25 fractiuni, etalare standard pe 5 sãptãmâni, debutatã de la ciclul 2 de chimioterapie. Asociat radioterapiei în primele 4 zile s-a administrat chimioterapie de tip 5FU 425 mg/mp/zi asociat acidului folinic 20 mg/mp/zi, aceeasi schemã repetându-se în ultimele 3 zile de radioterapie.
Modificãri de doze
Amânarile de cicluri de chimioterapie precum si modificãrile de doze al citostaticelor au tinut cont de toxicitãtile raportate de cãtre pacienti, constatate la examenul clinic sau de laborator, precum si de recomandãrile firmelor producãtoare.
Evaluarea toxicitãtilor
Toti pacientii care au fost selectati au avut ca bilant pre-terapeutic standard: examen clinic, radioscopie pulmonarã, ecografie abdominalã sau CT abdomino-pelvin, examinãri de laborator: hemoleucograma, albumina sericã, TGO, TGP, bilirubinã totalã, fosfataza alcalinã (FA), gamma glutamiltransferaza (GGT), creatinina, ionograma sericã, LDH, ACE, CA 72-4. Tuturor pacientilor li s-a calculat clearance la creatininã. Bilantul seric a fost repetat înainte de fiecare administrare de chimioterapie cu mentionarea toxicitãtilor relatate de cãtre pacient, sau identificate la examenul clinic, care au fost gradate conform scalei NCI-CTC versiunea 3 (7).
Rezultate
începând cu iunie 2006 pânã în decembrie 2008 au fost tratati 47 de pacienti conform protocolului mai sus mentiontat, dintre care evaluabili din punct de vedere al toxicitãtilor si al datelor de supravietuire sunt 40.
Vârsta medie a lotului de pacienti este 55 de ani, mediana fiind 57 de ani, cu extremele între 23 si 72 de ani. Repartitia pe sexe B:F în lotul studiat este 27:13, cu o predominentã a sexului masculin. Pentru sexul feminin vârsta a fost cuprinsã între 23 si 71 de ani media fiind 53 de ani iar mediana de 54 de ani, iar pentru bãrbati între 35 de ani si maxima de 72 de ani cu vârsta medie de 58 de ani si mediana de 55,8 ani. Se observã deci o vârstã de debut mai tânãrã la sexul feminin comparativ cu sexul masculin.
Repartitia pe stadii TNM a cazurilor este urmãtoarea (fig. 1).
Se remarcã preponderenta stadiilor avansate, stadiile III si IV (M0) reprezentând 37,5% din totalitatea cazurilor. Stadiile curabile reprezentate cel mai bine de stadiul I TNM reprezintã în cazuistica studiatã doar 10% din totalitatea lotului, restul de 90% fiind stadii avansate locoregional cu prognostic rezervat.
Calitatea chirurgiei mãsuratã prin numãrul de ganglioni excizati se observã în Fig. 2.
35% dintre pacienti au avut evidare ganglionarã consideratã suboptimalã, doar 3 cazuri au avut peste 29 ganglioni excizati (7.5%), 65% dintre pacienti (26 cazuri) au avut interventii care sunt considerate optimale din punct de vedere al recomandãrilor ESMO.
S-au administrat 120 de cicluri de chimioterapie.
Toxicitãtile întregistrate la administrarea ciclurilor de chimioterapie au fost: dermatologice (Fig. 3).
Sindromul mânã-picior caracterizat clinic prin eritem - edem - descuamare la nivelul extremitãtilor, toxicitate care este atribuitã capecitabinei apare în grad mic încã de la primul ciclu de chimioterapie. Pe mãsurã ce se apropie de finalul tratamentului, este din ce în ce mai des întâlnit, iar gradul de toxicitate creste - gradul 2-3 la 9 pacienti din 40 (22.5%). S-a încercat corelarea sindromului mânã-picior cu sexul pacientilor, starea de nutritie (apreciatã prin greutatea pacientilor sau nivelul de albuminã), fosfataza alcalinã sau GGT - însã fãrã semnificatie statisticã.
Toxicitatea hematologicã leucocitarã este descrisã în Fig. 4.
Dupã cum se observã în figura 4 toxicitãtile de grad mare (3-4) apar la ultimele administrãri de chimioterapie si doar la 15% dintre pacienti (17% din numãrul de cicluri de chimioterapie), fiind toxicitate hematologicã cea mai frecvent întâlnitã. De remarcat cã nu s-au înregistrat toxicitãti de grad 4 (neutropenie febrilã). Rezultatele sunt inferioare celor publicate anterior probabil datoritã faptului cã în studiul nostru nu au fost incluse cazurile cu metastaze la distantã ci doar cei operatti radical si în stare generalã bunã.
Sexul feminin a necesitat 6 administrãri de factori de crestere leucocitari / 13 paciente comparativ cu 6 la sexul masculin / 27 pacienti sugerând o tolerantã mai bunã la schema de chimioterapie a sexului masculin.
Nivelul initial de PMN a fost, în studiul nostru, predictiv pentru necesarul de administrare de factori leucocitari în timpul tratamentului. Astfel, nivele sub 78% ale PMN au prezentat Se=87,5 (47,4-97,9) si o Sp=67,7 (48,6-83,3) în predictia dezvoltãrii neutropeniei în timpul si ca urmare a tratamentului (AUROC = 0,754, CI 95% = 0,590-0,877, p = 0,017).
Pe linie eritrocitarã se observã o crestere a deficitului în hemoglobinã mai ales la ciclurile 3 si 4 cu cresterea gradului de toxicitate si a necesarului de transfuzii în masã eritrocitarã, fiind a doua toxicitate ca si frecventã (Fig. 5). Nivelul initial de hemoglobinã a demonstrat o fiabilitate bunã în predictia necesarului de transfuzii pe parcursul tratamentului. Astfel, nivele de hemoglobinã mai mici sau egale cu 10,4 au prezentat o Se=72,7 (39,1-93,7) si o Sp=65,5 (45,7-82,0) în identificarea cazurilor care pe parcursul tratamentului vor necesita administrarea de transfuzii (AUROC = 0,676, CI 95% = 0,509-0,815, p=0,050).
Dacã se studiazã gradul de anemie în functie de tipul de operatie nivelul de hemoglobinã din timpul tratamentului nu pare a fi influentat de extensia gastrectomiei, (p=0,659) (Fig. 6).
Pe linie trombocitarã nu se remarcã toxicitãti notabile: doar 1 toxicitate de grad 2 (2,5%), fãrã necesar de transfuzii de masã trombocitarã. (Fig. 7)
Toxicitatea digestivã reprezentatã de greturi si vãrsãturi sunt reprezentate în Fig. 8, 9. Se observã o diminuare a intensitãtii si numãrului de evenimente secundare utilizãrii noilor medicamente antiemetice care au permis sã fie administrate ciclurile de chimioterapie la intervalele optime de chimioterapie astfel încât toxicitatea digestivã de tip greturi, vãrsãturi sã nu reprezinte o cauzã de diminuare a indexului terapeutic pentru schema de chimioterapie de tip ECX. Toxicitatea de grad 2-3 fiind întâlnitã la 8 pacienti din lotul studiat (20%) procent care se mentine relativ stabil pânã la finalul tratamentului. Existã o corelatie statisticã pozitivã între aparitia greturilor si vârsta pacientilor (sub 48 de ani - chimioterapia este resimtitã mai emetizantã).
Pentru diaree trendul este acelasi ca si pentru celelalte toxicitãti digestive - de grad 2-3 s-a observat la 6 pacienti din 40 (15%), probabil din cauza folosirii tratamentului profilactic antidiareic. (Fig. 10)
Au fost reduse dozele la 15 din 120 cicluri de chimio-terapie administrate (12,5%), cel mai frecvent pentru citostaticul capecitabina.
Au fost amânate 41 cicluri din 120 (33%) datoritã neutropeniei, trombopeniei, anemiei de grad 2 sau 3.
Pe parcursul studiului nu s-au consemnat decese toxice. Toti pacientii au terminat schema de tratament.
Discutii
Sunt încã destule controverse si discutii referitoate la schema de chimioterapie care trebuie sã fie consideratã standard. Trialurile publicate în ultimii ani (REAL 2 si MAGIC) au adus o clarificare a ierarhizãrii moleculelor utilizate în tratamentul cancerului gastric. Capecitabina s-a dovedit un înlocuitor activ si cu un spectru de toxicitate acceptabil al perfuziei continue de 5 FU. Cisplatinul a fost administrat la o dozã relativ micã fatã de alte studii.
Toxicitãtile cele mai frecvent întâlnite au fost cele hematologice însã au avut intensitate moderatã. Fatã de trialurile care au consacrat aceste scheme de tratament, datele studiului nostru aratã 15% cazuri de neutropenie de grad 2-3 fatã de 27,8% din trialul MAGIC (5) si mult inferioare fatã de trialul lui Macdonald (54%). O posibilã explicatie este reprezentatã de numãrul mai mic de cicluri de chimioterapie din studiul nostru care ar explica toxicitatea cumulativã mai micã tradusã prin toxicitate hematologicã mai micã.
Anemia de grad mare apare în general la finalul tratamentului cu douã posibile cauze: toxicitate cumulativã a cisplatinului care ar putea determina o nefropatie responsabilã de scãderea secretiei de eritropoietinã (chiar fãrã cresteri semnificative clinic ale creatininei), sau epuizarea rezervelor organismului de vitamina B12 secundarã gastrectomiei totale. La studiul nostru contrar asteptãrilor, nivelul de hemoglobinã nu este influentat de “totalitatea” gastrectomiei. O posibilã explicatie ar reprezenta-o profilaxia cu vitamina B12 devenitã standard postgastrectomie, precum si utilizarea si accesul din ce în ce mai facil la eritropoietinã a bolnavilor oncologici prin intermediul Programului National de Oncologie.
Trombopenia este extrem de redusã ca si incidentã în concordantã cu studiile publicate (5,6).
Toxicitãtile nonhematologice sunt în principal reprezentate de sindromul mânã-picior generat de capecitabinã întâlnit într-o proportie de 22,5%. Toxicitatea digestivã de tip greturi, vãrsãturi fiind întâlnitã la 20% din cazuri, iar diareea la 15% din cazuri, cifre care sunt inferioare trialurilor deja publicate unde doza de capecitabinã este mai mare la nivelul de 2500 mg/mp fatã de 2000 mg/mp utilizatã de noi. Toxicitatea renalã micã a fost confirmatã si de alte studii (13) demonstrând cã actualmente hiperhidratarea permite diminuarea nefrotoxicitãtii cisplatinului, în plus doza administratã este relativ micã astfel încât unii (14) recomandã o hidratare redusã de maxim 1 litru.
Complianta la tratament a fost un scop al acestui studiu. Practic toti pacientii au urmat tratamentul prescris, ceea ce denotã o compliantã extrem de ridicatã la terapie. Riscul la asocierea unui tratament care poate fi administrat ambulator, în asociere cu un medicament înalt emetogen este lipsa compliantei care poate compromite eficacitatea lui. Posibilitatea administrãrii unei terapii antiemetice eficiente (dexametazonã, antagonisti ai 5 hidroxitriptaminei) face ca incidenta toxicitãtii digestive sã fie la un nivel acceptabil, cel mai expusi fiind cei tineri.
Concluzii
Spectrul de toxicitãti ale capecitabinei diferã fatã de cel al cisplatinului, care a fost administrat la o dozã moderatã, ceea ce face ca rezultatele de tolerantã si sigurantã în administrare din acest studiu, la fel ca si cele deja publicate sã demonstreze cã asocierea FADR cu CDDP si capecitabinã este o schemã terapeuticã relativ sigurã si cu un spectru de toxicitate acceptabil, permitând administrarea lui în regim ambulatoriu.
Bibliografie
1. Plummer M, Franceschi S, Muñoz N. Epidemiology of gastric cancer. IARC Sci Publ. 2004;(157):311-26. Review.
2. DeVita VT, Lawrence TC, Rosenberg SA. Principles & Practice of Oncology. Eighth Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008.
3. Jackson C, Cunningham D, Oliveira J. ESMO Guidelines Working Group. Gastric cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2009;20 Suppl 4:34-6. Review.
4. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA, Estes NC, Stemmermann GN, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adeno-carcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med. 2001;345(10):725-30.
5. Chua YJ, Cunningham D. The UK NCRI MAGIC trial of perioperative chemotherapy in resectable gastric cancer: implications for clinical practice. Ann Surg Oncol. 2007;14(10):2687-90. Epub 2007 Jul 27.
6. Cunningham D, Starling N, Rao S, Iveson T, Nicolson M, Coxon F, et al. Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med. 2008;358(1):36-46. Comment in: Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2008 Aug;5(8):414-5. N Engl J Med. 2008 May 1;358(18):1965; author reply 1965.
7. https://webapps.ctep.nci.nih.gov/webobjs/ctc/webhelp/welcome_to_ctcae.htm.
8. Pfizer Canada Inc. Pharmorubicin product monograph. Kirkland, Quebec: Pfizer Canada Inc; 5 May 2005.
9. International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjung chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2004;325(4):351-60.
10. La Roche Limited. Xeloda product monograph. Mississauga, Ontario: Hoffman La Roche Limited; 31 July 2002.
11. La Roche Limited. Xeloda product monograph. Nutley, New Jersey: Hoffman La Roche Limited; 17 November 2000.
12. Twelves C, Glynne-Jones R, Cassidy J, Schüller J, Goggin T, Roos B, et al. Effect of hepatic dysfunction due to liver metastases on the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites. Clin Cancer Res. 1999;5(7):1696-702.
13. Welz S, Hehr T, Kollmannsberger C, Bokemeyer C, Belka C, Budach W. Renal toxicity of adjuvant chemoradiotherapy with cisplatin in gastric cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;69(5):1429-35. Epub 2007 Aug 9.
14. BC Cancer Agency Genitourinary Tumour Systemic Policy Group. Administration of cisplatin in the out-patient setting. BC Cancer Agency; 8 June 2000.
