Carcinomul tiroidian diferentiat. Aspecte diagnostice si terapeutice

Introducere
Carcinomul tiroidian (C.T.) este un cancer rar, cu toate acestea este cea mai frecventã malignizare a sistemului endocrin. Tumorile diferentiate (papilare si foliculare) sunt cel mai adesea tratabile si curabile. Cancerele slab diferentiate (medular sau anaplazic) sunt mai putin întâlnite, agresive, metastazeazã precoce, si au un prognostic mai rãu. Carcinomul tiroidian afecteazã obisnuit mai mult femeile decât bãrbatii, în majoritatea cazurilor interesând pacientii între 25 si 65 de ani. (1, 2, 3)
Prognosticul pentru carcinomul diferentiat este mai bun pentru pacientii tineri pânã în 40 de ani exceptând cazurile cu extensie extracapsularã si invazie vascularã. Vârsta pare sã fie cel mai important factor de prognostic. C.T. se prezintã de obicei ca un nodul rece. Incidenta globalã a cancerului ca nodul rece este de 12 pânã la 15%, dar aceasta este superioarã la pacientii sub 40 de ani. (2, 3) Semnificatia prognosticã a stãrii limfonodulilor este controversatã. (3) Factori agravanti includ vârsta peste 45 de ani, histologia folicularã, dimensiunea primarã peste 4 cm (T2-3), extensia extratiroidianã (T4) si metastazele la distantã. (4) Alte studii, totusi, au arãtat cã adenopatia regionalã nu are efect, nu schimbã efectul advers asupra supravietuirii. Starea de imunitate pentru factorul endotelial de crestere la pacientii cu cancer papilar a fost asociat cu o înaltã ratã a recurentei, locale si distantã. Expresia tumorii cu genã p53 supresoare a fost, de asemenea, asociatã cu un prognostic rãu pentru pacientii cu cancer de tiroidã. (5)
Pacientii cu istoric de iradiere în copilãrie pentru afectiuni benigne ale capului si gâtului, cum sunt cresterea timusului, acnee, hipertrofie amigdalianã sau adenoidã au un risc crescut pentru cancer, la fel de bine si alte anomalii ale glandei tiroide. În acest grup de pacienti, malignizarea tiroidei începe sã aparã dupã 5 ani de la iradiere pânã la 20 si mai târziu. Alt factor de risc pentru dezvoltarea cancerului tiroidian include istoricul gusei, antecedentele familiale de boli tiroidiene, sexul feminin, rasa asiaticã. Tiroida poate fi ocazional locul altor tumori primare, incluzând sarcoame, limfoame, carcinoame epidermoide si teratoame si mai poate fi locul metastazelor pentru alte cancere în special al plãmânului, sânului si rinichiului. (1)
Preocupati de chirurgia tiroidei am acumulat o modestã experientã si în problema C.T. pe care dorim sã efectuãm un studiu clinic privind diagnosticul si tratamentul cancerului tiroidian diferentiat (C.T.D.) domeniu în care s-au înregistrat semnificative progrese în ultimii ani pentru a confrunta experienta noastrã cu datele din literaturã.

Material si metodã
Lucrarea reprezintã un studiu clinic retrospectiv bazat pe analiza a 1300 pacienti cu diferite tiroidopatii de indicatie chirurgicalã operati în perioada 1983 - 2004, din care am selectionat 70 pacienti (5,38%) reprezentând aproape toate tipurile histopatologice de carcinom tiroidian. Între acestea carcinomul tiroidian diferentiat (C.T.D.) a reprezentat 54 cazuri (77,14%). Au fost urmãrite datele demografice, mijloacele clinice si paraclinice pentru stabilirea diagnosticului pre- si intraoperator, indicatia chirurgicalã si procedeul chirurgical în functie de tipul histologic, stadialitate, factori de risc, diagnosticul postoperator dupã examenul la parafinã, evaluarea prognosticului si rezultatele.

Rezultate
Au fost diagnosticati 54 de pacienti cu C.T.D. Aspectele demografice sunt cele prezentate în tabelul 1.
Remarcãm o incidentã superioarã pentru sexul feminin într-un sex ratio, explicabil prin o mai mare frecventã a patologiei tiroidiene nodulare benigne la aceastã categorie populationalã, cu posibilã deviere geneticã malignã ulterioarã sub influenta unor factori etiopatogenici favorizanti. Majoritatea pacientilor au provenit din mediul rural corespunzãtor structurii populatiei din zonã. În raport cu vârsta, parametru important ce atestã cel putin un factor de gravitate prognosticã postoperatorie, 44,45% au fost sub 45 de ani si 55,55% peste aceasta. Dinamica internãrilor pacientilor cu C.T.D. evidentiazã aspecte oscilante între 1 si 5 cazuri anuale, dar si ani fãrã nici o înregistrare.
Diagnosticul C.T. în general poate fi suspectat pe argumente clinice, ecografice si afirmat prin citologie (F.N.A.C.) si histologie (biopsie). Imunohistochimia este utilã în cazurile dificile ca: limfom malign, carcinom medular, tumoare anaplazicã, metastaze etc. (6, 7, 8) În majoritatea cazurilor, diagnosticul de malignitate este usor de stabilit, chiar ambulatoriu prin F.N.A.C., care este un test specific si sensibil în cancerul tiroidian papilar, medular si anaplazic. Scintigrafia tiroidianã cu iod radioactiv nu este necesarã pentru evaluarea preoperatorie. Tomografia computerizatã si RMN au fost utilizate selectiv la pacientii cu extensie localã, boalã substernalã sau afectare limfaticã. (9) În raport cu interventia chirurgicalã diagnosticul poate fi pus preoperator, în timpul si dupã interventia chirurgicalã. În studiul nostru (tabelul 2) diagnosticul preoperator (la internare) a fost stabilit numai la 21 pacienti (30% prin FNAC) din 25 examinati (fiabilitate 84%), efectuate în clinica de endocrinologie. (fig. 1, 2)
Intraoperator au fost diagnosticati prin examen histopatologic extemporaneu "la gheatã" 23 (42,59%) din 30 pacienti (fiabilitate 76,66%). Postoperator "cancere surprizã" 12 (22,22%) confirmate prin examen la parafinã. Diagnosticul histopatologic de C.T.D. a fost în final confirmat prin examen la parafinã la 54 (77,14%) din 70 cazuri studiate. (tabel 3) În diagnosticul stadial al cancerului tiroidian se combinã clasificarea TNM histopatologicã si se introduce factorul "vârstã" pentru cancerele diferentiate (papilar si folicular) ca factor de gravitate. Rezultatele acestuia sunt mentionate în tabelul 4 însã pentru stadialitate mai sunt necesare si alte examinãri optionale: palpare atentã a ganglionilor cervicali, radiografiile toracelui, scheletice, radioactiv cu iod, scintigrama depistarea metastazelor dupã îndepãrtarea tumorii primare chirurgical, gradul de diferentiere tumoralã s.a. Cel mai valoros sistem de stadializare al C.T. foloseste sistemul de clasificare postchirurgicalã si histopatologicã (pTNM). (10, 11, 12)

Tratamentul
Obiectivele ideale pentru tratamentul carcinomului tiroidian bine diferentiat sunt: eradicarea bolii primare; reducerea recidivei locale si la distantã, facilitarea tratamentului metastazelor; vindecarea unui numãr cât mai mare de pacienti; realizarea tuturor obiectivelor cu o morbiditate minimã (9, 13, 14). Indicatia interventiei chirurgicale este tratamentul de electie în toate cazurile de carcinom tiroidian localizat cu exceptia cazurilor local avansate de cancer anaplazic a cãror rezectie chirurgicalã va creste probabil supravietuirea. Alegerea procedeului operator este nuantatã în functie de tipul histopatologic, stadialitate, factori de risc si prognostic de la o lobistmectomie totalã la o tiroidectomie totalã (T.T.) si neck dissection modificat. (12, 15) Experienta noastrã este sintetizatã în tabelul 5.

Figura 1A

Figura 1B

Figura 2

Indicatorii prognostici pentru a compara avantajele diferitelor terapii chirurgicale se evalueazã prin cumularea unor parametri stabiliti. Astfel scala AGES prognosticã postoperatorie evalueazã riscul de deces prin cancer papilar. Factorii luati în considerare sunt vârsta (AGE), gradul patologic al tumorii (GRADE), extensia bolii (EXTEND) si dimensiunea (SIZE) tumorii. Prin acest sistem sunt identificate douã grupuri: pacienti cu risc scãzut (tineri, tumori bine diferentiate, fãrã metastaze si leziuni primare mici) si pacienti cu risc înalt (mai în vârstã cu tumori slab diferentiate, invazie localã, metastaze la distantã si leziuni primare mari.

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Un studiu recent (9) din care fãceau parte 95 de pacienti cu risc redus au avut o mortalitate prin cancer de 2% la 25 de ani; la cei din grupul cu risc înalt mortalitatea a fost de 46%. (9) Dar cel mai semnificativ indicator unic de prognostic general este reprezentat, în special de metastaze la distantã. Invazia localã a tumorii primare prin capsula tiroidei în structurile adiacente creste mortalitatea la 10 ani, comparativ cu pacientii cu tumori intratiroidiene. (15, 16, 17) Bineînteles si stadializarea TNM în ansamblul sãu afecteazã rata supravietuirii.
Experienta noastrã privind indicatia si procedeele chirurgicale realizate este sintetizatã în tabelul 5.

Discutii
Abordarea selectivã a metodelor de diagnostic si tratament a contribuit mult la îmbunãtãtirea diagnosticului C.T. prin depistarea precoce a C.T. de la 15 - 20% la 30 pânã la 50% în cazul nodulilor tiroidieni solitari operati cu o reducere corespunzãtoare a actelor chirurgicale inutile în cazul nodulilor benigni. (9, 12, 15) Alegerea unei strategii terapeutice chirurgicale justificate, este seducãtoare si înselãtoare în acelasi timp pentru cã aceasta nu este posibilã si concludentã în toate cazurile si chiar rezultatele pozitive trebuie verificate si confirmate obligatoriu prin examenul la parafinã. Considerãm diagnosticul C.T. o problemã complexã bazatã pe cunoasterea profundã a biologiei bolii, a variatelor forme histologice. Diagnosticul trebuie sã fie cât mai complet si obtinut prin mijloace de explorare clinicã bio-hormonalã, imagisticã, citologicã, histopatologicã, imunohistochimicã în unele cazuri.
Rezultatele noastre diagnostice se înscriu în datele publicate în literaturã. Acestea apreciazã C.T.D. ca având incidenta între 90 si 95%. (9, 12, 17) În statistica noastrã aceasta este mai redusã la 77,14%, probabil ca urmare si a ultimei clasificãri histologice OMS pe care am respectat-o. Din experienta noastrã si a datelor din literaturã dorim sã comentãm câteva aspecte importante privind valoarea diagnosticã a mijloacelor de explorare. (18, 19) Scintigrama tiroidianã cu I123 sau Tc-99 este valoroasã în evaluarea tesuturilor tiroidiene ectopice normale si pentru detectarea metastazelor cancerelor cu origine celularã folicularã (C.T.D.). Înainte vreme era larg folositã pentru evaluarea gusii retrosternale, dar acum locul ei a fost preluat de tomografia computerizatã si RMN. Scintigrama ca investigatie are doar o micã valoare diagnosticã la pacientul eutiroidian, cu nodul prezent si ar trebui privitã ca o metodã învechitã. (18) Pentru noi rãmâne încã utilã pentru aspectele morfo-functionale furnizate si o folosim de rutinã.
FNAC este o metodã eficientã de apreciere a celularitãtii unei mase tiroidiene si rezultatul ei permite clinicianului sã-si planifice strategia terapeuticã. Ea poate identifica cu certitudine nodulii maligni care necesitã sanctiune chirurgicalã, diferentiindu-i de cei benigni, care sunt de regulã tratati conservator. (1, 19, 20) Noi am utilizat-o la 27 de pacienti cu fiabilitate de 84%, alti autori acordându-i certitudinea diagnosticului de malignitate la peste 95% (11, 14). Considerãm cã trebuie extinsã la cât mai multi pacienti. Studiile imunohistochimice si coloratiile speciale sunt compatibile cu aceastã tehnicã. FNAC oferã diagnostic pozitiv pentru nodulii calzi, tiroidite, cancer anaplazic, papilar sau folicular, limfom si chiar cancer secundar. Principala limitã a tehnicii, responsabilã pentru scepticismul initial al patologistilor si chirurgilor, a fost dificultatea diagnosticului între adenoamele microfoliculare hipercelulare si leziunile microfoliculare hiperplazice, ca si între acestea douã si carcinomul folicular bine diferentiat. Aceste diagnostice necesitã mai degrabã criterii histologice decât citologice pentru a confirma sau infirma invazia capsularã sau vascularã în cazul unui neoplasm folicular. Leziunea cu celule Hürthle poate de asemenea prezenta dificultãti de interpretare. Existã patru rezultate posibile la FNAC: malign, benign, suspect, inadecvat. (20, 22) Pe baza experientei acumulate, concluzia rationalã este cã FNAC este o metodã precisã si demnã de încredere pentru discriminarea leziunilor maligne si benigne (23). Subliniem cã FNAC completeazã examenul clinic dar nu înlocuieste examenul histologic, atunci când se suspecteazã un diagnostic malign. Morbiditatea foarte scãzutã a acestei tehnici a avut de asemenea un aspect favorabil în impunerea ei. (20)
Sectiunile la gheatã s-au impus cu adevãrat în anii 1960 când comunitatea chirurgicalã a adoptat metoda ca pe un valoros instrument diagnostic si în vederea deciderii strategiei terapeutice intraoperator. Progresele FNAC prin diagnosticul preoperator precis în cele mai multe cazuri au redus importanta sectiunilor la gheatã. Studii recente au concluzionat cã acesta nu este necesarã când diagnosticul FNAC este fie benign, fie malign. Autorii apreciazã cã examenul extemporaneu a pus diagnosticul de cancer în 56% din cazurile studiate, influentând astfel decizia intraoperatorie si extensia rezectiei tiroidiene. În studiul nostru aceastã explorare a fost efectuatã la 30 pacienti (42,59%) cu fiabilitate de 76,66%, superioarã altor autori (22), dar inferioarã FNAC.
Recomandãm examenul extemporaneu la gheatã pentru boala tiroidianã nodularã la care diagnosticul preoperator a fost benign, suspect sau inadecvat.
Tratamentul chirurgical si prognosticul
Pacientii diagnosticati prin FNAC cu leziune folicularã trebuie sã fie supusi unei lobectomii tiroidiene incluzând istmul si lobul piramidal.
Examenul intraoperator al sectiunilor congelate nu este, de obicei, util dar trebuie realizat în prezenta semnelor macroscopice de invazie vascularã sau când existã limfodenopatie adiacentã. Când C.T. este diagnosticat, se practicã tiroidectomia totalã (T.T.), exceptie fãcând pacientii cu cancere foliculare minim invazive, deoarece la acestia prognosticul este bun. La pacientii mai în vârstã, când tumorile foliculare diagnosticate prin FNAC sunt mai mari de 4 cm si macroscopic existã suspiciunea de cancer se practicã T.T. deoarece riscul de cancer este de 50%. Diagnosticul de carcinom invaziv impune completarea tiroidectomiei initiale cu T.T., astfel încât I131 sã poatã fi folosit pentru detectarea si ablatia bolii metastatice. Disectia ganglionarã profilacticã nu este necesarã, deoarece implicarea ganglionarã este rarã. Se recomandã disectia cervicalã terapeuticã. Mortalitatea în cancerul folicular este de 15% la 10 ani si de 30% la 20 ani. Pe termen lung prognosticul este înrãutãtit la vârsta peste 50 de ani, dimensiunea tumorii peste 4 cm, gradul tumoral, invazia vascularã importantã, invazia extratiroidianã si metastazele la distantã în momentul diagnosticului. În cancerul cu celule Hürthle conduita este asemãnãtoare cancerului folicular. În carcinomul papilar într-un specimen tiroidian rezecat pentru alte motive, lobistmectomia tiroidianã unilateralã reprezintã de obicei tratamentul chirurgical suficient, cu exceptia cazurilor cu angio-invazie sau tumoare pozitivã în marginile rezectiei. Asemãnãtor, în cazurile rare de carcinom papilar incapsulat, lobectomia totalã este suficientã. La toti ceilalti pacienti cu carcinom papilar, procedeul de electie este T.T. sau aproape totalã.
Morbiditatea specificã tiroidectomiei, mortalitatea si supravietuirea lotului studiat sunt comparabile cu datele din literaturã.

Concluzii
1. Diagnosticul de cancer tiroidian a fost suspectat pe argumente clinice de anamnezã si palpare a unei formatiuni tumorale cervicale, ecografie si scintigrafie si afirmat prin examen citologic (FNAC) si histologic (biopsie). FNAC preoperator a contribuit la îmbunã-tãtirea semnificativã a diagnosticului si deciziei terapeutice. Metoda trebuie mai des folositã.
2. Tratamentul a fost complex, asociind metoda chirurgicalã cu caracter de radicalitate, radioterapia cu I131, hormonoterapie de inhibitie, TSH si substitutia tiroxinei postoperator, urmate de o monitorizare clinicã, imagisticã, biologicã, pentru un bilant periodic. Alegerea procedeului operator a fost nuantatã în functie de tipul histologic al C.T., stadialitate si factorii de risc. Procedeul de electie în C.T.D. a fost în majoritatea cazurilor T.T. (75%).
3. Complicatiile specifice tiroidectomiei si supravie-tuirea se încadreazã datelor din literaturã (tabelul 6).

Bigliografie
1. SANDERS, L.E., CADY, B. - Differentiated thyroid cancer: reexamination of risk groups and outcome of treatment. Archives of Surgery, 1998, 133:419.
2. TENNVALL, J., BIORKLUND, A., MOLLER, T., RAMSTAM, J., AKERMAM, M. - Is the EORTC pronostic index of thyroid cancer in differentiated thyroid carcinoma?: retrospective multivariate analysis of differentiated thyroid carcinoma with long follow-up. Cancer, 1986, 57:1405.
3. SHAH, J.P., LOREE, T.R., DHARKER, D., STRONG, E.W., BEGG, C., VLAMIS, V. - Pronostic factors in differentiated carcinoma of the thyroid gland. American Journal of Surgery, 1992, 164:658.
4. GODBALLE, C., ASSCHENFELDT, P., JORGENSEN, K.E., JORGEMSEM, K.E., BASMOLT, L., CLAUSEM, P.P., MAMSEM, T.P., HANSEM, O., BENTZEM, S.M. - Pronostic factors in papillary and follicular thyroid carcinomas: p53 expression is a significant indcator of prognosis. Laryngoscope, 1998, 108:243.
5. IRIBARREN, C., HASELKORN, T., TEKAWA, I.S., FRIEDMAM, G.D. - Cohort study of thyroid cancer in San Francisco bay area population. International Journal of Cancer, 2001, 93:745.
6. GãBAN, VIVIANCE - Carcinomul tiroidian diferentiat. Studiu epidemiologic diagnostic si terapeutic. Tezã de doctorat. U.M.F. Craiova, 2006.
7. CALOGHERA, C., BORDOs, D., MOGOsANU, D. - Cancerul tiroidian. Chirurgia tiroidei si paratiroidelor, Editura "Facla" (Timisoara) 2002.
8. PãUNESCU, V. - Cancerul tiroidian. În “Chirurgie generalã“ sub redactia ANGELESCU N. si ANDRONESCU D.P., Editura Medicalã 2000, pag. 244-255
9. GREGORY, S.P., ORLO, C.H., VAN HERDEN A. JOHN, FARLEY R. DAVID - Tiroida si paratiroida. În “Principiile chirurgiei“ sub redactia lui S.I. Schwartz, vol. 2, Editura Teora 2005, pag. 1665-1706.
10. GHELASE, F., GEORGESCU, I., GHELASE, ST, MãRGãRITESCU, D., MERCUT, D., DãBULEANU, P. - Strategii actuale în diagnosticul si tratamentul chirurgical al bolilor tiroidiene. Chirurgia (Bucur.) 2001, 96:355.
11. GHELASE, sT. M. - Studiul morbiditãtii prin gusã si carcinom tiroidian corelat cu strategia diagnosticã si terapeuticã chirurgicalã, Tezã de doctorat, UMF Craiova, 2000.
12. BãDULESCU, FL., BãDULESCU ADRIANA - Tumorile maligne ale glandei tiroide, Clinica si Chirurgia Oncologicã, Editura Medicalã Universitarã (Craiova) 2003.
13. THOMPSON, G.B., HAY, I.D. - Current Strategies for Surgical Management and Adjuvant Treatment of Childhood Papillary Thyroid Carcinoma. World Journal Surgery, 2004, 28:1187.
14. KAPLAN, E.L.I., SUGG, L. SONIA - Surgery of the Thyroid. În “Endocrinology“, 4th Edition, W.B. Saunders Company 2001, pag. 1567-85.
15. KEBEBEW, E., DUH, O.Y., CLARK, H.O. - Total Thyroidectomy or Thyroid Lobectomy in Patiens with Low-risk Differentiated Thyroid Cancer:Surgical Decision Analysis of a Controversory Using a Mathematical Model. World Journal Surgery, 2000, 24:1295.
16. DIACONESCU, M.R. - Cancerul tiroidei. În “Tratat de patologie chirurgicalã“ sub redactia N. Angelescu, vol.1, Editura Medicalã (Bucuresti) 2001, pag. 1239-1250.
17. POPESCU, I. - Cancerul tiroidian. În “Patologia chirurgicalã pentru admitere în rezidentiat“ sub redactia Angelescu N., Dragomirescu, C., Popescu, I. Editura Celsius (Bucuresti) 1997, pag. 159-180.
18. TÂRCOVEANU, E., RUS, V., GRIGORAs, M., sTEFãNESCU, CIPRIANA - Explorãri moderne în chirurgie. În “Tratat de patologie chirurgicalã“ sub redactia Angelescu N., vol.1, Editura Medicalã (Bucuresti) 2001, pag. 113-115.
19. HAMMING, J.F., VRIENS, M.R., GOSLINGS, B.M., SOUGUN, I., FLEUREN, G.J., VAN DE VELDE, C.J.H. - Role of Fine-needle Aspiration Biopsy and Frozen Section Examination in Determining the Extent of Thyroidectomy. World Journal Surgery, 1998, 2:575.
20. FURLAN, J.C., BEDARD, J.C., ROSEN, I.B. - Role of Fine-needle Aspiration Biopsy and Frozen Section in the Management of Papillary Thyroid Carcinoma Subtypes. World Journal Surgery, 2004, 28:880.
21. WAND, Q., TAKASHIMA, G., FUKUDA, H., TAKAYAMA F., KOBAYASHI S., SONE S. - Detection of MTC and Regional Lymph Node Metastasis by Magnetic Resonance Imaging. Archives Otolaryngology Head Neck Surgery, 1999,125:842.
22. WERGA, PETRA, WALLIN, G., SKOOG, L., HAMBERGER B. - Expanding Role of Fine-needle Aspiration Cytology in Thyroid Diagnosis and Management. World Journal Surgery 2000, 24:907.