Cercetari experimentale privind utilizarea piritramidei ca analgezic intratecal

Introducere
Tratamentul durerii continuã sã beneficieze de avantajele opioizilor (1). Utilizarea acestora intratecal (i.t.) oferã, în plus, calitãtile analgeziei regionale.
Piritramida (P) este un asemenea opioid utilizat actualmente frecvent ca analgezic postoperator, în administrare parenteralã (2, 3). Nu nu am gãsit date în literaturã despre utilizarea P i.t., în afara a 2 comunicãri personale anterioare (4, 5).
Studiul nostru a avut ca scop investigarea eficientei, sigurantei si a dozei optime necesare în cazul administrãrii P i.t. la câini ca singur analgezic.

Material si Metodã
Studiul a inclus 9 câini adulti de rasã nedeterminabilã (11,5 - 14 kg) pregãtiti în felul urmãtor: un cateter introdus prin incizie (sub anestezie localã) în artera radialã dreaptã a fost conectat la un transductor de presiune Atlas; am plasat electrozi electrocardiografici (ECG) astfel încât sã culeagã douã derivatii standard; ritmul (RR) si amplitudinea miscãrilor respiratorii (AR) au fost înregistrate cu ajutorul unei mansete plasatã în jurul toracelui si abdomenului si cuplatã la un transductor de presiune Beckman; am fixat (sub anestezie localã) în periostul frontal si occipital doi electrozi pentru electroencefalogramã (EEG); ECG, tensiunea arterialã medie (TA), frecventa cardiacã (FC), RR si AR au fost înregistrate pe un Polygraph Beckman cu 6 canale (amplificatorul pentru ECG a avut banda de frecventã 3-2000 Hz); semnalul electromio-grafic (EMG) a fost cules de pe tegumentul în prealabil ras la nivelul membrului posterior stâng (regiunea coapsei), cu un aparat EMG Orion. Mediul înconjurãtor a avut conditii de temperaturã si luminozitate constante.
Câinii au fost împãrtiti în mod randomizat în 3 grupe de câte 3 câini fiecare. La grupul 1 s-a administrat P i.t. 1,3 mg/kgc, la grupul 2 P i.t. 0,8 mg/kgc, iar la grupul 3 2-3 ml ser NaCl 0,9% i.t. Ca P am folosit Dipidolor - Richter (o fiolã cu 2 ml solutie apoasã continând 15mg P). Punctia lombarã a fost practicatã în spatiul L6 - L7 de cãtre un neurochirurg care nu a mai avut altã legãturã cu experimentul. Nici un câine nu a primit altã medicatie înainte sau în timpul experimentului.
Evaluarea sensibilitãtii dureroase a fost realizatã prin rãspunsul dureros (retragerea membrului, agitatie, vocalizare, tahipnee, tahicardie, HTA) la stimuli durerosi: o metodã originalã, descrisã anterior (5) cu impulsuri electrice rectangulare de 55 Hz, 10 ms, 0,2 s/tren de impulsuri - cu trepte crescãtoare de tensiune (pânã la obtinerea unui rãspuns) folosind un aparat de electrodiagnostic TuR RSI2 - la nivelul portiunilor inferioare, în prealabil rase, ale membrelor anterior si posterior stângi - precum si prin clamparea tegumentelor acelorasi zone si a cozii. La câinii din grupul 1 stimularea a fost fãcutã la membrele anterior si posterior în timp ce la celelalte grupe numai la cel posterior. Pragul dureros (PD) a fost determinat înainte si dupã injectare, la 5 si 20 min în grupul 3 si la 5, 20, 40 min, 1h, 2h, 3h, si 4h în grupurile 1 si 2.
Investigatia reactiei vegetative a tuturor câinilor din grupurile 1 si 2 a fost realizatã la 5, 8, 15, 30 min, 1h, 1h30 min, 2h, 2h45min, 3h, 4h, 5h si 18h de la începerea experimentului. Pentru animalele din grupul 3 am oprit înregistrãrile dupã 30 minute.
Prelucrarea statisticã a datelor a fost realizatã plecând de la ipoteza unei distibutii normale a valorilor în fiecare grup/ moment. Numãrul mic de determinãri (3 cazuri/lot de studiu) a impus pe lângã testul uzual considerat (t-"Student"), un test de tip Fisher-Snedecor si analize ale variantei (ANOVA) iar relevarea semnificantei a fost fãcutã doar în cazurile în care testele de corelatie corectate au fost semnificative statistic (1-3).

Rezultate
Prezentãm, mai jos, în tabele, datele reprezentative ale loturilor studiate însotite de deviatia standard necesarã unei confidente de 95% raportatã la momentul initial iar pentru evidentierea graficã a fenomenelor studiate prezentãm variatia mãrimilor functie de valorile de referintã initiale a fiecãrui grup si fatã de grupul martor.
La grupul 3 nu a fost înregistratã nici o crestere a PD (tabel 1, figura 1), experimentul fiind, de aceea, oprit dupã 30 minute. La celelalte grupe analgezia s-a instalat în 3-5 min. Timpul de latentã al anesteziei maxime a fost de 5-8 min.
Variatiile cresterii PD la grupul 1, apreciate prin reactia la stimulul electric aplicatã membrului posterior, sunt înalt semnificative statistic, comparativ cu valoarea preinjectionalã si cu cea obtinutã în grupul 3, în primele 40 minute (p<0,01), apoi, în comparatie cu momentul initial, înalt semnificative la 40 minute si semnificative (p<0,05) pânã la 3 ore, moment în care se înregistreazã încã o crestere a PD cu 31,91%. A fost observatã o usoarã crestere a PD la membrul anterior (grupul 1), cu revenire la valorile preinjectare la 4 ore. Diferentele între membrul anterior si cel posterior sunt înalt semnificative statistic (p<0,001) numai la 20 minute.
La grupul 2 au fost obtinute cresteri al PD cu 82,97% la 5 min, cu 48,93% la 40 min, cu 31,91% la 1h, 45 min si cu 19,14% la 2h 30 min. Diferentele au fost înalt semnificative la 5 min (p<0,001) si semnificativã la 40 min (p<0,05). Intensitatea analgeziei a fost superioarã la primul grup fatã de grupul 2, cu o diferentã înalt semnificativã în primele 20 minute (p<0,001). La ambele grupuri s-a notat o anestezie rezidualã pe toatã durata observatiei reactiei la durere (5-6 ore).
În cazul stimulului dureros obtinut prin clampare, rãspunsul dureros a apãrut diferentiat la cele 2 grupuri: la grupul 1 la membrul anterior la 40 minute, la coadã la 3h, la membrul posterior la 4h; la grupul 2 la membrul anterior la 2h, la coadã la 4h, la membrul posterior neapârãnd nici la 5h post-injectare.
Nu au intervenit modificãri semnificative ale amplitudinii respiratorii. Modificãrile FR au evidentiat variatii între grupurile 1 si 2 (tabel 2, figura 2). Grupul 2 a manifestat o discretã bradipnee, nesemnificativã statistic. Pentru grupul 1, bradicardia a durat peste 4 ore (cu peste 22.33% fatã de valoarea initialã. Bradipnea maximã, semnificativã statistic (p<0,05), a fost înregistratã la 15 si 30 minute (scãdere cu 35,93% din valoarea initialã).
TA a prezentat modificãri diferite între grupuri (tabel 3, figura 3). Astfel grupul 3 a prezentat tendintã la HTA foarte evidentã la început, în timp ce celelalte douã grupuri au prezentat o micã tendintã de scãdere a TA, nesemnificativã statistic.
Variatia FC (tabel 4, figura 4) la grupul 3 (usoarã bradicardie) nu a fost semnificativã statistic. Variatia FC la grupul 1 fatã de momentul initial evidentiazã tahicardie în primele 15 min, cu un maxim la 5 min (p<0,02), revenirea cãtre valorile initiale si apoi bradicardie, cu un minim la 2h 45 min, diferenta fiind în acest moment semnificativã statistic (p<0,02). În cazul grupului 2, variatia FC, nesemnificativã statistic, marcheazã în primele 15-30 min o usoarã tahicardie si apoi revenirea cãtre valorile pre-injectionale. La 2h 45 min postinjectional, diferenta între grupurile 1 si 2 este semnificativã statistic (p<0,02).
Dupã 4h nu au fost înregistrate valori modificate ale parametrilor vegetativi.
Câinii din grupul 2 au fost usor somnolenti, sedati dar fãrã modificãri EEG. La cei din grupul 1 s-a constatat un somn profund cu unde teta pe EEG, între minutele 10-40.
Motilitatea a fost pãstratã pe toatã durata experimentului, desi ea a fost initial diminuatã la primele douã grupuri, dependent de dozã, mai ales la început. La cele douã cazuri din grupul 1 la care am înregistrat EMG, reflexul ortodromic a avut latenta de 5 ms iar reflexul H, prezent, latenta de 14 ms. Acest rãspuns ne-a determinat sã întrerupem înregistrarea la ceilalti câini.
Toate animalele au fost investigate la 12 si 18 ore post-injectare, prezentând o stare bunã; nici unul nu a manifestat vreo modificare neurologicã sau de altã naturã.

Discutii
Piritramida este un drog larg utilzat astãzi în analgezia postoperatorie (9, 10) - în diverse momente (11) si în diverse indicatii si administrãri (12-14) - sau în traumatologie (15), uneori si cu efect sedativ (16) si în tratamentul durerii (17). Valoarea compusului este probatã si de considerarea sa, de cãtre unii autori, drept element de comparatie pentru aprecierea altor analgetice sau metode de analgezie (18-24).
Intentia autorilor acestui studiu a fost ca, pornind de la rezultatele si experienta acumulate într-un studiu anterior (5), sã determinãm doza utilã în care P i.t. este eficientã ca analgezic si înregistreazã efecte secundare minime.
Analgezia s-a instalat relativ rapid (3-5 min) si a avut un nivel analgezic rezidual important. Analgezia eficientã, instalatã rapid, a fost observatã concomitent cu initierea modificãrilor vegetative, ambele având, în acel moment, cele mai importante modificãri. Acest lucru ar putea sugera actiunea drogului la nivele suprajacente si actiunea convergentã a unor circuite inhibitorii descendente (1, 25). Efectul analgezic maxim s-a instalat mai repede decât cel raportat pentru administrarea i.t., la pisicã, de morfinã, 1mg (1h 20 min) sau meperidinã, 5 mg (24min) (1). Efectul a durat, de asemenea, diferit fatã de cele douã cazuri amintite: 12-16 h pentru morfinã, respectiv 5-6 h pentru meperidinã.
A fost observatã o destul de bunã segmentalitate în actiunea drogului, obiectivatã prin timpul diferit de aparitie a rãspunsului dureros: initial la membrele anterioare, apoi la coadã si în final la membrele posterioare.
Grupul 1 a prezentat modificãri vegetative mai evidente clinic decât grupul 2. Astfel, în timp ce AR a rãmas relativ constantã, grupul 3 a prezentat o usoarã tahipnee care ar fi explicabilã prin stress si reactia la durere. Depresia respiratorie la grupul 1 a fost mai putin marcatã decât cea observatã dupã administrarea i.t. la câini a 10 mg morfinã, dar mai importantã decât dupã 3 mg morfinã (26) si inferioarã studiilor recente de administrare parenteralã (27, 28). Spre deosebire de crosetul hipertensiv din grupul 3, în grupurile 1 si 2 TA a avut tendinta de scãdere - mai evidentã la grupul 1. FC a fost relativ constantã, cu tendintã usoarã la bradicardie dupã o tahicardie initialã, curbele grupurilor 1 si 2 fiind asemãnãtoare. Instalarea acestor efecte vegetative sunt în concordantã cu studii recente de farmacocineticã a drogului, e adevãrat, administrat parenteral (29, 30). Mentionãm încã o datã cã toate aceste modificãri vegetative au fost de micã importantã, nefiind în nici un caz necesarã corectia lor. Nu au fost înregistrate alte efecte secundare, ca cele descrise în literaturã pentru administarea parenteralã (31, 32) - unele chiar cu deznodãmânt fatal (33).
Un posibil efect central al P, sugerat de somnolentã (grupul 2) sau somn profund (grupul 1) nu poate fi explicat prin circulatia P în LCR, datoritã aparitiei prea rapide a acestuia (10 min). Studii cu morfinã i.t. la soarece (34), pisicã (1), câine (26) si om (35) contrazic obtinerea într-un asemenea interval a unor concentratii adecvate în cisterna magna.
Un efect de anestezic local al P ar fi putut fi pus în evidentã de scãderea fortei musculare si de prezenta reflexului H. Asemenea efect periferic al unor opiacee a fost descris (36), în special pentru meperidinã (37, 38).
Absenta afectãrii neurologice în grupurile 1 si 2 în ziua urmãtoare experimentului ne îndreptãteste sã considerãm cã solutia utilizatã nu este neurotoxicã si nu trebuie evitatã, datoritã pH-ului destul de scãzut (3,96), asa cum considerã J. Motsh (39). Mai mult, Ravindran et al raporteazã absenta neurotoxicitãtii, pe studii histopatologice, a 6-8 ml NaCl 0,9%, cu pH = 3, injectati i.t. (40).

Concluzii
Studiul experimental prezentat este în favoarea absentei neurotoxiocitãtii P i.t. Efectul analgezic este puternic, de lungã duratã, segmental si dependent de dozã. Doza optimã pare a fi în jurul valorii de 0,8 mg/kgc, dozã care conferã o analgezie sustinutã si care se asociazã cu stabilitate cardiovascularã si pãstrarea partialã a motilitãtii membrelor posterioare. Doza de 1,3 mg/kgc a determinat o analgezie mai puternicã, mai prelungitã, dar cu costul unor efecte secundare moderate (bradipnee, tahicardie si hipotensiune arterialã la 5 minute, somn). P ar putea avea, de asemenea, o actiune perifericã.

Multumiri
Autorii doresc sã multumeascã Dlui Dr. Neurochirurg R. Vasilovici pentru injectarea i.t si Dlui Conf. Univ. Dr. O Teren pentru analiza statisticã. De asemenea, suntem recunoscãtori Dlui L. Popa pentru asistenta tehnicã.

Bibliografie
1. COUSINS, M.J., MATHER, L.E. - Intratechal and epidural administration of opioids. Anesthesiology, 1984, 276:310.
2. BREMERICH, D.H., NEIDHART, G., HEIMANN, K., KESSLER, P., BEHNE, M. - Prophylactically-administered rectal acetaminophen does not reduce postoperative opioid requirements in infants and small children undergoing elective cleft palate repair. Anesth. Analg., 2001, 907:12.
3. WIESNER, G., GRUBER, M., WILD, K., HOERAUF, K., TAEGER, K. - Protein binding of piritramide: influence of various protein concentrations and the postoperative acute phase response. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1999, 843:5.
4. TICA, A.I.P., TICA, V.J., BERCA, M.G., TANASE V., NICOLAU, O.T. - Metodã de anestezie spinalã. Brevet O.S.I.M. Nr. 88880/8.05.1984.
5. TICA, V.J., NESTIANU, V. - Piritramida intratecalã ca nouã metodã de analgezie - cercetãri experimentale pe câini în vederea aproximãrii dozei necesare. Timisoara Medicalã, 1989, 83:7.
6. GORNUESCU, F., PRODAN, A. - Modelare stochasticã si simulare, Ed. Albastrã,1996.
7. MURESAN, P., - Manual de metode matematice în analiza stãrii de sãnãtate, Ed. Medicalã, 1989.
8. MIHOC, Gh., URSEANU, V., URSIANU, E. - Modele de analizã statisticã, Ed. Stiintificã si Enciclopedicã,1982.
9. REINHARDT, S., BURKHARDT, U., NESTLER, A., WIEDEMANN, R. - Use of piritramide for analgesia and sedation during peribulbar nerve block for cataract surgery. Ophthalmologica. 2002, 256:60.
10. HEIJMANS, J.H., MAESSEN, J.G., ROEKAERTS, P.M. - Remifentanil provides better protection against noxious stimuli during cardiac surgery than alfentanil. Eur. J. Anaesthesiol., 2004, 612:8.
11. van der ZWAN, T., BAERTS, W.D., PEREZ, R.S., de LANGE, J.J. - Postoperative condition after the use of remifentanil with a small dose of piritramide compared with a fentanyl-based protocol in patients undergoing craniotomy. Eur. J. Anaesthesiol., 2005, 438:41.
12. GOTTSCHALK, A., BURMEISTER, M.A., RADTKE, P., KRIEG, M., FAROKHZAD, F., KREISSL, S., STRAUSS, M., STANDL, T. - Continuous wound infiltration with ropivacaine reduces pain and analgesic requirement after shoulder surgery. Anesth. Analg., 2003, 1086:91.
13. MACHOTTA, A., RISSE, A., BERCKER, S., STREICH, R., PAPPERT, D. - Comparison between instillation of bupivacaine versus caudal analgesia for postoperative analgesia following inguinal herniotomy in children. Paediatr. Anaesth., 2003, 397:402.
14. WALZ, M.K., PEITGEN, K., HOERMANN, R., GIEBLER, R.M., MANN, K., EIGLER, F.W. - Posterior retroperitoneoscopy as a new minimally invasive approach for adrenalectomy: results of 30 adrenalectomies in 27 patients. World. J. Surg., 1996, 769:74.
15. HOOGEWIJS, J., DILTOER, M.W., HUBLOUE, I., SPAPEN, H.D., CAMU, F., CORNE, L., HUYGHENS, L.P. - A prospective, open, single blind, randomized study comparing four analgesics in the treatment of peripheral injury in the emergency department. Eur. J. Emerg. Med., 2000, 119:23.
16. MOLLMANN, M., Auf der LANDWEHR, U. - Treatment of pain in trauma patients with injuries of the upper limb. Injury., 2000, 3:10.
17. PETRAT, G., KLEIN, U., MEISSNER, W. - On-demand analgesia with piritramide in children. Eur. J. Pediatr. Surg., 1997, 38:41.
18. BRODNER, G., MERTES, N., BUERKLE, H., MARCUS, M.A., Van AKEN, H. - Acute pain management: analysis, implications and consequences after prospective experience with 6349 surgical patients. Eur. J. Anaesthesiol., 2000, 566:75.
19. USICHENKO, T.I., DINSE, M., HERMSEN, M., WITSTRUCK, T., PAVLOVIC, D., LEHMANN, Ch. - Auricular acupuncture for pain relief after total hip arthroplasty - a randomized controlled study. Pain, 2005, 320:7.
20. GOTTSCHALK, A., FREITAG, M., TANK, S., BURMEISTER, M.A., KREIL, S., KOTHE, R., HANSEN-ALGENSTEDT, N., WEISNER, L., STAUDE, H.J., STANDL, T. - Quality of postoperative pain using an intraoperatively placed epidural catheter after major lumbar spinal surgery. Anesthesiology, 2004, 175:80.
21. KARST, M., KEGEL, T., LUKAS, A., LUDEMANN, W., HUSSEIN, S., PIEPENBROCK, S. - Effect of celecoxib and dexamethasone on postoperative pain after lumbar disc surgery. Neurosurgery, 2003, 331:6.
22. KAMPE, S., DIEFENBACH, C., KANIS, B., AUWEILER, M., KIENCKE, P., CRANFIELD, K. - Epidural combination of ropivacaine with sufentanil for postoperative analgesia after total knee replacement: a pilot study. Eur. J. Anaesthesiol., 2002, 666:71.
23. BONHOMME, V., DOLL, A., DEWANDRE, P.Y., BRICHANT, J.F., GHASSEMPOUR, K., HANS, P. - Epidural administration of low-dose morphine combined with clonidine for postoperative analgesia after lumbar disc surgery. J. Neurosurg. Anesthesiol., 2002, 1:6.
24. LIKAR, R,, MOUSA, S.A., PHILIPPITSCH, G., STEINKELLNER, H., KOPPERT, W., STEIN, C., SCHAFER, M. - Increased numbers of opioid expressing inflammatory cells do not affect intra-articular morphine analgesia. Br. J. Anaesth., 2004, 375:80.
25. FOISSAC, J.C., FOISSAC, J., LASSOUNIERE, L.M., BEAL, J.L., WILKENING, M. - Physiologie de la douleur. Cah. Anesthesiol., 1981, 223:34.
26. ATCHINSON, S.R., DURANT, P.A.C., YAKSH, T.L - Cardiorespiratory effets and kinetics of intratechal injected D-Ala2-D-Leu5-enkephalin and morphine in unanesthesized dogs. Anesthesiology, 1986, 609:16.
27. BOUILLON, .T, GARSTKA, G., STAFFORST, D., SHAFER, S., SCHWILDEN, H., HOEFT, A. - Piritramide and alfentanil display similar respiratory depressant potency. Acta. Anaesthesiol. Scand., 2003, 1231:41.
28. BOUILLON, T., BRUHN, J., ROEPCKE, H., HOEFT, A. - Opioid-induced respiratory depression is associated with increased tidal volume variability. Eur. J. Anaesthesiol., 2003,127:33.
29. KAHLICH, R., GLEITER, C.H., LAUFER, S., KAMMERER, B. - Quantitative determination of piritramide in human plasma and urine by off- and on-line solid-phase extraction liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry. Rapid. Commun. Mass. Spectrom., 2006, 275:83.
30. BOUILLON, T., GROEGER, P., KIETZMANN, D. - The pharmacokinetics of piritramide after prolonged administration to intensive care patients. Eur. J. Anaesthesiol., 2004, 673:8.
31. BREITFELD, C., PETERS, J., VOCKEL, T., LORENZ, C., EIKERMANN, M. - Emetic effects of morphine and piritramide. Br. J. Anaesth., 2003, 218:23.
32. Van den BERGH, P.Y., GUETTAT, L., Van den BERG, B.C., MARTIN, J.J. - Focal myopathy associated with chronic intramuscular injection of piritramide. Muscle Nerve, 1997, 1598:600.
33. MUSSHOFF, F., PADOSCH, S.A., MADEA, B. - Death during patient-controlled analgesia: piritramide overdose and tissue distribution of the drug. Forensic. Sci. Int., 2005, 247:51.
34. GUSTAFSSON, L.L., POST, C., EDVARSEN, B., RAMSOY, C.H. - Distribution of morphine and meperidine after intratechal administration in rat and mouse. Anesthesiology, 1985, 483:9.
35. ASARI, H., INOUE, K., SHIBATA, T., SOGA T. - Segmental effect of morphine injected into the epidural space in man. Anesthesiology, 1981, 75:7.
36. DODSON, B.A., MILLER, K.W. - Evidence for a dual mechanism in the anesthetic action of an opioid peptide. Anesthesiology, 1985, 615:20.
37. MIRCEA, N., FLORESCU, A., CONSTANTINESCU, C., LEOVEANU, A., JIANU, E., BUSU, GR., ENE, C., STRAJA, D., UNGUREANU, D. - Anestezia subarahnoidianã cu Pethidine si ierarhizarea durerii. Chirurgie, 1983, 225:32.
38. MIRCEA, N., CONSTANTINESCU, C., JIANU, E., BUSU, GR., ENE, C., NEDELCU, A., LEOVEANU, A. - l'anesthesie sous-arachnoidienne par pethidine, Ann. Fr. Anesth. Reanim., 1982, 167:71.
39. MOTSH, J. - Anesthesiques locaux et morphiniques par voie peridurale. Cah. Anesthesiol., 1984, 43:5.
40. RAVINDRAN, R.S., TURNER, M., MILLER J. - Neurological effects of soub-arachnoid injection of large volumes of 2-chlorprocaine, bupivacaine and low pH (3,0) in dogs, Anesthesiology, 1981, A55.

• Timeviewed: 4684 times