Factori de risc în evolutia imediatã a hemoragiei digestive la cirotici

Introducere
Ciroza hepaticã, cauzatã cel mai frecvent de hepatita C sau alcoolism, este în continuã crestere si reprezenta în 2000 a 12-a cauza principalã de deces în Statele Unite, cu mai mult de 25000 decese (1). La pacientii cu cirozã hepaticã si hipertensiune portalã, complicatia cea mai frecventã si severã este hemoragia digestivã (2, 3) produsã în principal prin ruptura varicelor esofagiene (4). Prognosticul hemoragiei este rezervat existand riscul recidivei precoce sau tardive (3 - 7). Deoarece mortalitatea asociatã sangerãrii din varicele esofagiene este mare, strategia prevenirii sau tratamentul în urgentã al primei sangerãri sunt importante (8). Mortalitatea ridicatã se datoreazã gravitãtii hemoragiei dar si rezervei functionale reduse a ficatului. În scopul identificãrii riscurilor hemoragiei digestive prin ruptura varicelor esofagiene la cirotici s-au propus diverse cuantificãri (9 - 13).
Prezentul studiu analizeazã factorii de risc în evolutia imediatã a episodului hemoragic acut la cirotici.

Material si Metodã
În studiul prospectiv a 134 pacienti cirotici au fost analizati urmãtorii parametrii: date clinice (sex, varstã, existenta ascitei, a icterului, a encefalopatiei, a stãrii generale, alterate), antecedente (hemoragie digestivã anterioarã, decompensarea ascitei, folosirea drogurilor agresive), modul de sangerare (hematemezã, melenã, hematemezã si melenã), abundenta hemoragiei (hematocrit, hemoglobinã, tensiune arterialã, puls, lichide perfuzate), cauza hemoragiei (varice esofagiene,
gastropatie portal hipertensivã, ulcer gastric si/sau duodenal), date biologice (indice protrombinã, bilirubinã, proteinemie, transaminaze, uree, natriu, potasiu), evolutia în functie de tratamentul medicamentos si chirurgical. Clasificarea pacien-tilor cu cirozã s-a fãcut dupã criteriile Child - Pugh care iau în considerare 5 parametri: albumina sericã, bilirubina sericã, indicele de protrombinã, ascita si encefalopatia. Fiecãrui parametru i se atribuie valori de 1, 2, 3 în raport cu cresterea
gravitãtii si se sumeazã pentru fiecare pacient (12). Scorul numeric este: Child A = 5 - 6, Child B = 7 - 9, Child C = 10 - 15. Tratamentul hemoragiei digestive la pacientii cirotici a avut în vedere asigurarea hemostazei si prevenirea recidivei precoce. Protocolul terapeutic a cuprins: 1. restabilirea volumului sangvin circulant prin asigurarea unei hemodinamici optime, 2. asigurarea hemostazei prin mijloace farmacologice cu medicamente vasoactive, hemostaza cu ajutorul tamponadei cu balon, prin mijloace endoscopice, scleroterapie si chirurgical, prin decompresie sau ligatura varicelor si 3. prevenirea si tratarea complicatiilor: encefalopatie, edemul cerebral, sindromul hepatorenal, prevenirea tulburãrilor de coagulare, sustinerea nutritiei metabolice, prevenirea infectiei, stimularea imunitãtii (tabelul 1). Analiza statisticã a datelor s-a fãcut cu testul c2 (14). Modul de efectuare a testului c2 este redat în anexa I iar cifrele pentru diverse valori sunt redate în tabel. Pentru factorii de risc care au intervenit în producerea deceselor s-au calculat sensibilitatea si valoarea predictivã pozitivã.

Tabelul 1 - Protocol terapeutic
I. Restabilirea volumului sangvin circulant efectiv. Asigurarea unei hemodinamici optime			II. Asigurarea hemostazei		III. Prevenirea complicatiilor
Debit cardiac optim			Farmacologic - Medicamente vasoactive		Encefalopatie si edem cerebral
Volum			Tamponada cu balon		Sindrom hepatorenal
- Cristaloizi	- Coloizi	- Plasmã proaspãt congelatã (combate coagulopatia)	Endoscopic		Prevenirea tulburarilor de coagulare
			- Scleroterapie	- Ligatura endoscopica	Sustinerea nutritiv metabolicã
					Prevenirea infectiei
Rezistentã vascularã perifericã			Chirurgical		Stimularea imunitãtii
- Soc		- Transportor de oxigen (sange / masã eritrocitarã)	- Decompresie	- Ligatura

Rezultate
În studiul prospectiv a 134 pacienti cirotici, hemoragia digestivã s-a datorat cel mai frecvent, rupturii varicelor esofagiene (n=88). Încadrarea pacientilor în clasificarea Child-Pugh s-a fãcut pe baza datelor clinice si de laborator, stadiul C fiind cel mai numeros (n=62). Hemostaza definitivã s-a obtinut la 86 pacienti. In evolutia imediatã s-au înregistrat 48 (35.8%) decese (tabelul 2 si 3). Varicele rupte s-au soldat cu 44 decese (p<0.01) (fig. 1). Decesele au survenit în faza acutã a bolii (n=18), dupã recidiva hemoragiei (n=24) iar la alti 6 dupã efectuarea hemostazei. Cele mai multe decese s-au înregistrat în stadiul C al cirozei (p<0.01) (fig. 2), la ciroticii cu stare generalã alteratã (p<0.01) (fig. 3), icterici (p<0.01) (fig. 4) sau cu encefalopatie (p<0.05) (fig. 5). Varicele rupte reprezintã cauza principalã a deceselor fatã de celelalte origini ale hemoragiei digestive la cirotici (p<0.01) (fig. 6). Gravitatea hemoragiei este legatã de pierderea mare de sange la ciroticii cu hematocritul sub 25 %. Hemoragia digestivã a constituit factor precipitant la ciroticii aflati în fazele avansate ale bolii, favorizand instalarea sindromului hepatorenal acut, confirmat de cresterea ureei peste 60 mg %. Si alte investigatii au confirmat fazele înaintate ale cirozei (tabel 4). Cresterea bilirubinei peste 3 mg % a constituit factor de risc (p<0.001) în producerea deceselor (fig. 7).

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

In producerea deceselor la ciroticii cu hemoragie digestivã ca factori de risc au avut semnificatie statisticã:
- pentru p<0.05: existenta encefalopatiei (fig. 5, tabel 3)
- pentru p<0.01: starea generalã alteratã (fig. 5, tabel 3), cauza anatomicã a sangerãrii (fig. 1, fig. 6, tabel 2, tabel 3) si stadiul Child al cirozei (fig. 2, tabel 2, tabel 3)
- pentru p<0.001: bilirubina sericã peste 3 mg % (fig. 4, fig. 7, tabel 3, tabel 4)
Factorii de risc care au intervenit în producerea deceselor au avut valori diferite ale sensibilitãtii si ale valorii predictive pozitive (tabel 5). Sensibilitate mare a avut icterul (83.33%). Valoare predictivã pozitivã peste 50 % a avut bilirubina peste 3 mg % (64.28%).

Figura 5

Figura 6

Figura 7

Discutii
Evolutia imediatã a episodului hemoragic la cirotici are un prognostic nefavorabil prin mortalitatea crescutã (3 - 13). Incidenta anualã a aparitiei varicelor esofagiene este în jur de 60 % (5) si este în continuã crestere în primii ani de evolutie a bolii. Incidenta primei hemoragii este de 29 % si letalitatea de 37 % (4, 6). Se admite ca 30 % dintre cirotici prezintã într-un moment al evolutiei bolii o hemoragie digestivã acutã si cã în 70-80 % din cazuri ea se datoreazã rupturii varicelor esofagiene (3, 15). Si alte leziuni pot fi responsabile de producerea hemoragiei. Studiile indicã prezenta la pacientii cirotici cu hipertensiune portalã a gastro-patiei portal hipertensive la 30-50 % dintre ei si a ulcerului gastric si/sau duodenal la 7-16 % (16, 17). Procente apropiate se gãsesc si în prezentul studiu (fig. 1, fig. 6, tabel 2).

Tabelul 2 - Caractere generale
Caracteristicã		Total		Decese		c2
		n	%	n	%
Sex	F	38	28.38	8	21.05	2.51
	B	96	71.62	40	41.66
Varsta	sub 65 ani	92	68.65	30	32.60	0.65
	peste 65 ani	42	31.35	18	42.70
Modul sangerarii	Hematemezã	100	74.62	36	36.00
	Melenã	22	16.42	8	36.36	0.016
	Hematemezã si melena	12	8.95	4	33.33
Tensiunea arterialã	Stabilã	92	68.12	34	36.95
	Scade	32	23.83	10	31.25	1.79
	Sub 100 mm Hg	10	7.46	9	90.00
Cauza sangerarii	Varice	88	65.62	44	50.00	11.24
	Gastropatie portal hipertensivã	44	32.83	4	9.09	p<0.01
	Ulcer	2	1.4	0	0.00
Tratament medicamentos, tamponada	Deces precoce	18	13.43	18	10.00
	Hemostaza definitivã	62	46.24	0	0.00
	Recidiva hemoragiei	24	17.91	24	100.00
Scleroterapie		8	5.97	2	25.00	2.17
Tratament chirurgical	Ligaturi	8	5.97	2	25.00
	Rezectie	2	1.49	0	0.00
	Deconexiune	12	8.95	2	16.66
Clasificare Child	A	22	16.42	2	9.99	13.56
	B	50	37.31	8	16.00
	C	62	46.27	38	61.27	p<0.01

Varicele esofagiene se dezvoltã plecand din plexurile venoase profunde spre lumenul esofagului (18). Varicele esofagiene dezvoltate la nivelul anastomozelor portocave prin hipertensiunea portalã, se pot prelungi spre inferior panã la nivelul cardiei si la nivelul ariei gastrice juxtacardiale (12). Ultimii 5 cm ai esofagului reprezintã zona privilegiatã a rupturii si cu cat varicele sunt mai mari, ruptura este mai mare si mai gravã (7). Cumularea a 8 studii endoscopice cu un total de 3000 pacienti cu cirozã a indicat prevalenta varicelor la 58.7 % (3, 4, 6). Incidenta varicelor creste în 10 ani de la 8 % la 58.7 % (5). Evolutia nu este liniarã fiind dupã 2 ani de 31 % la ciroticii fãrã varice initial si de 70 % pentru ciroticii cu varice initial. Varicele extinse de la nivelul esofagului cãtre fornixul gastric si marea curburã au risc crescut de sangerare mai ales la pacientii cu cirozã hepaticã în clasa Child B si Child C (19, 20). In aparitia si dezvoltarea varicelor esofagiene, rolul principal revine hipertensiunii portale (21 - 23) în producerea cãreia intervin cresterea rezistentei la fluxul sangvin ce traverseazã ficatul, datoritã fibrozei hepatice asociate nodulilor de regenerare si cresterea fluxului sangvin venos spre ficat, legat de vasodilatatia arterelor splahnice si a cresterii debitului cardiac (12, 25, 28). Vasodilatatia arteriolarã determinã retentia de sodiu si expansiunea volumului plasmatic (14, 25). In producerea vasodilatatiei spahnice din ciroza hepaticã intervin diversi mediatori (27) rolul dominant revenind oxidului nitric (25, 28). Cresterea gradientului presiunii venoase hepatice peste 12 mm Hg dezvoltã varicele esofagiene si apare riscul sangerãrii gastroduodenale (22, 29, 30) iar presiunea de 16 mm Hg este valoarea discriminativã la care supravietuirea scade (29). Ruptura varicelor survine cel mai frecvent la 2 ani dupã confirmarea diagnosticului de cirozã (4, 11, 31). Pentru cuantificarea riscului rupturii varicelor au fost propuse numeroase clasificãri tinand seama de diametrul venelor, de culoare si de extensia în înãltime, de existenta "semnelor rosii" asociate (7, 12, 16, 25, 31 - 33). Studiile Clubului Nord Italian de Endoscopie (NIEC) au stabilit o predictibilitate a hemoragiei folosind datele clinice ale clasificãrii Child si datele endoscopice. Varicele mari, peste 5 mm, asociate cu prezenta "semnelor rosii" au risc crescut de sangerare, de 73 % fatã de 7 % în varicele mici (p<0.001) (10). Severitatea hemoragiei produsã prin ruptura varicelor depinde de factori hemodinamici si de tulburãri de hemostazã datorate cirozei (12, 25, 26, 34, 35). Cu cat presiunea este mai mare, ruptura varicelor este mai mare si sangerarea mai severã. Hipertensiunea portalã creste presiunea în lumenul si în peretele varicelor, diametrul varicelor creste conform legii Laplace, peretele se subtiazã si riscul rupturii creste (26). La ciroticii din prezentul studiu care au prezentat hemoragie severã, la care tensiunea arterialã a scãzut rapid (tabel 2), s-au înregistrat 31.25 % decese iar la cei internati în soc hemoragic (tabel 2) decesele au înregistrat un numãr foarte ridicat (90%). Este cunoscut faptul cã 20 % dintre cirotici cu hemora-gie digestivã cataclismicã decedeazã înainte de a fi internati în spital (36). S-au înregistrat 18 decese precoce (tabel 2). Severitatea hemoragiei poate fi accentuatã de reducerea hematocritului prin anemie secundarã dar si prin refacerea volemiei numai prin solutii cristaloide. Pacientii studiati cu hematocritul sub 25 % au înregistrat un procent crescut de decese (59.09%) (tabel 4). In hemora-giile digestive la ciroticii cu hematocritul sub 25 % este de preferat utilizarea masei eritrocitare sau a sangelui integral. In coagulopatie este necesarã plasma proaspãt congelatã. Sangerarea poate fi severã prin sinteza deficitarã a factorilor coagu-lãrii de cãtre ficat prin scãderea trombocitelor secundar hipersplenismului (34). Pacientii cu indice de protrombinã sub 40 au înregistrat 38.09% decese (tabel 4). Un numãr crescut de decese (46.42%) au ciroticii cu albumina sericã sub 30 mg % (tabel 4). Factorul de risc cu cea mai mare valoare predictivã pozitivã (tabel 5) este reprezentat de cresterea bilirubinei peste 3 mg % (p<0.001) (fig. 7) (tabel 3). Un alt factor predictiv îl reprezintã reluarea hemoragiei gastrice prezentã, la 50 % din ciroticii care sangereazã (8, 11, 13, 34, 37, 38). La cei 116 pacienti care au supravietuit celor 18 decese precoce, reluarea hemoragiei la 24 dintre ei s-a soldat cu tot atatea decese (tabel 2). Riscul resangerãrii prin varice în cirozã este de 70 % anual si este asociat cu o mortalitate de 50 % pentru fiecare episod (8). In reluarea precoce a hemoragiei, un rol predictiv îl are infectia, prezentã la 66 % dintre cirotici (31, 40 - 42). La cresterea riscului infectios contribuie ventilatia asistatã, cateterele pentru perfuzie, sonda nasogastricã, sonda vezicalã, scãderea coeficientului de apãrare naturalã, deficitul imunitar. Introducerea în protocolul terapeutic a profilaxiei cu antibiotice imediat ce s-a declansat hemoragia este justificatã deoarece infectia induce reluarea hemoragiei si insuficientul control asupra sangerãrii (39, 41, 44 - 46). Pentru definirea reluãrii hemoragiei se folosesc criteriile Baveno (47). Dacã sangerarea s-a oprit, fãrã hematemezã, fãrã sangerare pe sonda nasogastricã, fãrã sangerare la endoscopie si nu necesitã transfuzii iar semnele vitale sunt stabile pentru 24 ore, se considerã timpul zero. Numai episodul de sangerare dupã timpul zero se considerã reluarea precoce a hemoragiei, altfel se considerã continuarea primei sangerãri. Se considerã resangerare dacã dupã 10 zile de la timpul zero apare: a) sangerare care necesitã transfuzii, cel putin 2 unitãti de sange la 6 ore interval, pentru mentinerea stabilã a semnelor vitale b) hematemezã c) o nouã sangerare pe sonda nasogastricã sau d) resangerare la endoscopie.

Tabelul 3 - Date clinice
Caracteristicã			Total		Decese		c2
			n	%	n	%
Antecedente	Hemoragie	DA	72	53.73	26	36.11	0.02
		NU	2	46.27	22	35.48
	Decompensarea ascitei	DA	82	61.19	24	29.26	1.97
		NU	52	38.81	24	46.15
	Droguri agresive	DA	112	83.58	38	33.92	0.527
		NU	22	16.42	10	45.45
Examen clinic	Ascita	DA	80	59.47	30	37.50	0.12
		NU	54	40.63	18	33.33
	Encefalopatie	DA	42	31.34	24	57.14	6.045
		NU	92	68.66	24	26.08	p<0.05
	Icter	DA	84	62.68	40	47.11	6.91
		NU	50	37.32	8	16.00	p<0.01
	Stare generalã alteratã	DA	56	41.79	32	57.14	9.53
		NU	78	58.21	16	20.51	p<0.01
Fibroscopie	Varice rupte	DA	88	65.67	44	50.00	6.6
		NU	46	34.33	4	8.69	p<0.01

Hemostaza definitivã (61.17%) (tabel 2) a fost obtinutã prin mijloace medicamentoase si tamponada cu balon, prin scleroterapie sau prin metode chirurgicale. Protocolul terapeutic (tabel 1) a avut în vedere restabilirea volumului circulant (2, 8, 12, 22, 24, 36), asigurarea hemostazei (12, 19, 23, 24, 25, 38) si prevenirea infectiilor (1, 12, 21, 34, 42, 43, 44, 45, 46). In tratamentul medicamentos se folosesc medicamentele vaso-active, cele sintetice, terlipresina si octreotidul fiind mai eficiente si cu efecte adverse reduse (12, 48). Tamponada cu balon realizatã cu sonda Sengstaken-Blakemore poate opri hemoragia varicealã (12, 49). Scleroterapia pe cale endoscopicã opreste hemoragia în 70 - 90 % din cazuri (12, 38, 50) dar este urmatã de mai multe complicatii decat medicatia vasoactivã. Esecul acestor metode impune interventia chirurgicalã, transectia sau sunturile portocave (12, 13, 25, 51) în functie de importanta hipertensiunii portale si a decompensãrii functiei hepatice. Tratamentul logic al hemoragiei digestive prin hipertensiune portalã îl reprezintã transplantul hepatic ortoptic care corijeazã nu numai hipertensiunea portalã ci si insuficienta hepatocelularã care împreunã cu hemoragia sunt responsabile de cele mai multe decese (52).

Tabelul 4 - Date de laborator
Caracteristicã		Total		Decese		c2
		n	%	n	%
Hematocrit	> 25 %	90	67.16	22	45.83	0.20
	< 25 %	44	32.89	26	59.09
Protrombina	> 40 %	92	69.42	32	34.27	0.068
	< 40 %	42	31.34	16	38.09
Albumina	> 30 g %	78	58.21	22	28.20	2.36
	< 30 g %	56	41.79	26	46.42
Bilirubina	< 30 mg %	78	58.21	12	15.38	16.98
	> 30 mg %	56	41.79	36	64.27	p<0.001
Transaminaze	< 100 mg %	80	59.76	26	32.50	NS*
	> 100 mg %	54	40.29	22	40.74
Uree	< 60 mg %	82	61.19	29	35.36	NS*
	> 60 mg %	52	38.80	19	38.46
Natriu	> 130 mEq/L	96	71.64	32	33.33	NS*
	< 130 mEq/L	38	28.35	16	42.10
Kaliu	> 3 mEq/L	99	73.83	36	37.50	NS*
	< 3 mEq/L	35	26.11	12	34.28
NS* = nesemnificativ

Tabelul 5 - Factori de risc în evolutia imediatã a hemoragiei digestive la cirotici
Valoare	Total (n=134)	Decese (n=4,8)	Sensibilitate (%)	Valoare predictivã pozitivã (%)
Stare generalã alteratã	56	32	66.66	57.14
Encefalopatie	42	24	50.00	57.14
Bilirubina peste 3 mg %	56	36	75.00	64.28
Icter	84	40	83.33	47.61
Child C	62	38	79.16	61.29

Concluzii
Hemoragia digestivã survine la ciroticii cu hipertensiune portalã mai frecvent prin ruptura varicelor esofagiene (p<0.01). Severitatea hemoragiei depinde de factorii hemodinamici si de tulburãrile de hemostazã datorate cirozei. Episodul hemoragic are prognostic nefavorabil în evolutia imediatã (p<0.01) datoritã procentului ridicat de decese (35.82%). Cele mai multe decese s-au înregistrat în fazele înaintate ale bolii, stadiul Child C (p<0.01). In producerea deceselor ca factori de risc au intervenit: encefalopatia (p<0.05), icterul (p<0.01), starea generalã alteratã (p<0.01) si bilirubina sericã peste 3 mg % (p<0.001). Dintre factorii de risc, cea mai mare sensibilitate o are icterul (83.33%) iar valoarea predictivã pozitivã cea mai ridicatã a înregistrat-o bilirubina sericã peste 3 mg % (64.28%).

ANEXA 1
Pentru compararea caracteristicilor a douã esantioane se foloseste testul c2. Pentru testul c2 se folosesc tabelele de contingentã care trebuie sã aibã minimum 2 siruri si 2 coloane, conform normelor de comparat. Pentru calcularea valorii c2 în tabele cu douã variabile A si B, sirurile sunt a+c si b+d pe verticalã iar coloanele sunt a+b si c+d pe orizontalã. Frecventele observate în studiu (f0) sunt trecute în tabel si sunt a, b, c, d iar frecventele teoretice (ft) sunt trecute în parantezã si sunt: a1, b1, c1, d1 (tabel 1).

Tabelul 1 - Tabelul de contingentã

Pentru aflarea valorii frecventei teoretice (ft) produsul dintre totalul sirului frecventei observate si totalul coloanei frecventei observate se împarte la totalul frecventelor observate în studiu, adicã suma totalurilor sirurilor si totalul coloanelor. De exemplu, pentru aflarea frecventei teoretice corespunzãtoare frecventei observate se obtine: