Rolul citologiei peritoneale laparoscopice în algoritmul de diagnostic si tratament al cancerului gastric

Introducere
Stadializarea cancerelor digestive în general, precum si a celui gastric în special, este cuantificatã în functie de tumora primarã (T), statusul ganglionar (N), precum si prezenta sau absenta determinãrilor secundare la distantã (M). Cu toate acestea, chiar si dupã interventii chirurgicale potential curative, unii pacienti dezvoltã carcinomatozã peritonealã, constituind cea mai frecventã modalitate de recidivã în aceste cazuri, supravietuirea scãzând drastic la acesti pacienti (1-3). Aceste obsevatii ne demonstreazã faptul cã, uneori, la nivelul cavitãtii peritoneale existã celule tumorale chiar în momentul interventiei chirurgicale cu scop curativ, interventie care de fapt are în aceastã situatie un caracter paliativ (4). Având în vedere faptul cã majoritatea pacientilor sunt cuantificati ca si “advanced gastric cancer” (70-80%), precum si afirmatia conform cãreia aproximativ 50-56% din pacientii la care tumora primarã invadeazã seroasa (T3) vor dezvolta ulterior carcinomatozã peritonealã chiar si în cazul unei interventii chirurgicale potential curative, detectia celulelor tumorale în lichidul peritoneal este de o importantã majorã în managementul pacientului cu cancer gastric (5). Acest procent de 50-56% poate creste pânã la 69% în momentul în care se asociazã invadarea seroasei peritoneale cu caracterul difuz al tumorii (5).

Prezentare de caz
Prezentãm în continuare observatia clinicã a unei paciente în vârstã de 66 ani, internatã în serviciul nostru în data de 26.09.2006, acuzând un sindrom dispeptic nesistematizat, precum si un sindrom de impregnare malignã, cu un istoric de aproximativ sase luni. Gastroscopia efectuatã a evidentiat un proces tumoral localizat antro-piloric, rezultatul histo-patologic fiind de adenocarcinom gastric cu celule în “inel cu pecete”. Pentru o cuantificare cât mai exactã a tumorii primare (T), s-a efectuat o hidrosonografie gastricã, formatiunea tumoralã penetrând seroasa, fãrã însã a fi prezentã o invazie a structurilor adiacente (fig. 1). Examinãrile imagistice utilizate pentru o cuantificare a adenopatiilor metastatice (N), precum si a determinãrilor secundare la distantã (M) au fost reprezentate de ultrasonografia abdominalã, radiografia pulmonarã si tomografia computerizatã. Ecografia abdominalã a evidentiat o îngrosare de tip tumoral a peretelui gastric la nivel antro-piloric, de aproximativ 10-12 mm. Nu s-au evidentiat determinãri secundare la distantã. Radiografia toracicã nu a evidentiat metastaze la nivel pulmonar, tomografia computerizatã efectuatã nu ne-a adus date suplimentare (fig. 2). Stadializarea preoperatorie, a fost T3N0M0, stadiul II conform AJCC/UICC. Pacienta a fost inclusã în proiectul de cercetare DIASTAL (Program CEEX, Grant Nr. 54/2005 - Diagnostic si stadializare laparoscopicã în cancerele abdominale), îndeplinind criteriile de includere în acest studiu: examenul clinic si examinãrile paraclinice imagistice (ecografia abdominalã, hidrosonografia gastricã, CT) sugestive pentru neoplasm gastric; carcinom gastric confirmat histologic prin biopsie endoscopicã. În data de 05.10.2006 s-a intervenit chirurgical, efectuându-se ca prim timp operator laparoscopia diagnosticã (6). În cadrul acestei examinãri, dupã o primã evaluare a situatiei intraoperatorii s-a efectuat un lavaj peritoneal cu ser fiziologic (100-150 ml) din regiunea subhepaticã, fundul de sac Douglas si bursa omentalã. Lichidul de lavaj peritoneal s-a trimis imediat la laborator (în eprubete separate – marea cavitate peritonealã, bursa omentalã), unde a fost supus centrifugãrii fãrã o fixare prealabilã.Proba recoltatã a fost centrifugatã utilizând centrifuga “JOUAN B4i”, timp de 5 minute la o rotatie de 4000/minut. Dupã îndepãrtarea supernatantului, produsul centrifugat s-a întins pe lamã. Pentru cresterea calitãtii acestuia, s-a spãlat lama de douã ori cu o solutie salinã echilibratã. Lamele au fost ulterior colorate initial Giemsa, ulterior Papanicolaou, pentru o mai mare acuratete. Ambele coloratii au evidentiat prezenta celulelor maligne izolate precum si în placarde (fig. 3, 4). Rezultatul examenului citologic (coloratia Giemsa) care ne-a parvenit în 45 minute, a modificat strategia de tratament în acest caz. În cursul laparotomiei nu s-au evidentiat metastaze ganglionare sau determinãri secundare la distantã, formatiunea tumoralã fiind localizatã antro-piloric, cu invazia evidentã a seroasei, pe o suprafatã de 5 cm2. Astfel, având în vedere rezultatul examenului citologic, s-a efectuat o rezectie gastricã subtotalã paliativã, cu limfadenectomie D1 si o refacere a continuitãtii digestive printr-o anastomozã gastro-jejunalã Hoffmeister-Finsterer. Evolutia postoperatorie grevatã de aparitia în ziua a-III-a postoperator a unei fistule de bont duodenal cu debit mic, tratatã conservator. Dupã rezolvarea complicatiei (Z8 postop.), s-a efectuat radio-chimioterapie adjuvantã, protocol Mac Donald.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Discutii
Stadializarea cancerului gastric precum si a neoplaziilor cu alte localizãri reprezintã “cãlcâiul lui Achile” în strategia de tratament a acestor cazuri. În functie de stadializarea cazului respectiv se stabileste algoritmul de tratament, conturându-se totodatã si prognosticul pacientului. Cea mai cunoscutã si mai utilizatã stadializare în cancerul gastric este reprezentatã de stadializarea AJCC/UICC (American Joint Committe on Cancer/ International Union Against Cancer) (tabelul 1 ) (7). Aceastã clasificare cuantificã în principal neoplasmul în functie de tumora primarã (T), statusul ganglionar (N), precum si prezenta sau absenta determinãrilor secundare la distantã (M). În afarã de acesti parametri, în clasificarea TNM se are în vedere si gradingul histopatologic al tumorii (G), invazia venoasã (V), invazia limfaticã (L), precum si tumora rezidualã (R). Dupã cum se observã, aceastã stadializare nu identificã prezenta celulelor tumorale libere în marea cavitate peritonealã, existând un numãr relativ mare de recidive tumorale dupã interventii chirurgicale potential curative, având ca “pattern” carcinomatoza peritonealã (1-4).
În clasificarea japonezã (JC), una dintre diferentele majore fatã de stadializarea AJCC/UICC este tocmai identificarea prezentei sau absentei citologiei peritoneale pozitive, pozitivitatea acesteia trecând pacientul în stadiul IV (tabelul 2) (8). Existã o serie de controverse în literatura de specialitate, în ceea ce priveste utilizarea stadializãrii AJCC/UICC sau JC. Dupã unii autori, principalul dezavantaj al clasificãrii japoneze ar fi reprezentat de caracterul heterogen al cuantificãriistatusului ganglionar. Cu toate acestea, principalul avantaj al acestei clasificãri nu trebuie trecut cu vederea, si anume identificarea pacientilor cu citologie pozitivã ca si stadiul IV, cu o modificare inerentã a strategiei terapeutice (9-12).
Dintre toti factorii favorizanti ai recurentei peritoneale dupã o interventie chirurgicalã cu caracter potential curativ, cel mai cunoscut si totodatã cel mai recunoscut, pare a fi reprezentat de exfolierea de la nivelul tumorii primare, în momentul în care formatiunea tumoralã a invadat seroasa gastricã (T3). Aceastã exfoliere ar sta la baza a 90% din recurentele prin carcinomatozã peritonealã. Pe lângã acest factor, ar mai putea intra în calcul tumorile ulcerativ-infiltrative, cele infiltrative, aspectul difuz dupã clasificarea Lauren, adenocarcinoamele slab diferentiate sau mai frecvent cele cu celule în “inel cu pecete” (13,14). Dupã alte studii, sexul feminin poate fi asociat cu acest risc crescut de recurentã, prin intermediul factorilor hormonali specifici (15-17). De asemenea, mai sunt citate si scurgerile de limfã datorate sectionãrii limfaticelor în momentul operatiei, precum si diseminarea directã iatrogenã (18).
Citologia peritonealã pozitivã este un indicator atât al unei recurente rapide, dar mai ales a unei supravietuiri limitate. Practic, supravietuirea medie la un pacient cu citologie peritonealã pozitivã este cuprinsã între 8,6-18,4 luni. Dupã unele studii, nu existã supravietuire la cinci ani la grupurile cu citologie pozitivã, fatã de o supravietuire substantial mai mare (75%) la pacientii cu rezultat negativ al citologiei (19,27). Dupã alte studii, nu ar exista supravietuire la trei ani la grupul cu citologie peritonealã pozitivã (20,22,23). Factorii clinici sau patologici corelati cu un examen citologic pozitiv ar fi: stadiul avansat al neoplaziei, invazia seroasei sau a structurilor adiacente, invazia limfaticã sau venoasã, vârsta, precum si gradul de diferentiere scãzut (19,27).
În literatura de specialitate, prevalenta citologiei pozitive din lavajul peritoneal este cuprinsã între 4-55% (20,-27). Acest interval mare este direct proportional cu diferentele metodologice caracteristice fiecãrui studiu în parte. Astfel, unele studii recruteazã marea majoritate a pacientilor cu cancer gastric avansat, care a depãsit seroasa, chiar si pe cei la care carcinomatoza peritonealã este evidentã macros-copic, pe când alte studii includ un procent important de neoplazii gastrice localizate. Prevalenta citologiei pozitive la pacientii la care tumora primarã depãseste seroasa este în medie cuprinsã între 12-34%, cu o sensibilitate a metodei în predictia carcinomatozei peritoneale de 35-70% (27-29). În momentul în care tumora primarã este limitatã la mucoasã si submucoasã, sau afecteazã si musculara (T1/T2), prevalenta citologiei pozitive din lavaj este cuprinsã între 0-4% (30). În literatura de specialitate este citat un procent de 4,5-5% de rezultate fals pozitive, puse pe seama existentei unor celule mezoteliale reactive (27). Dacã marea majoritate a autorilor au ajuns la concluzia cã efectuarea unui examen citologic din lichidul de lavaj peritoneal este benefic în vederea stabilirii algoritmului de tratament al acelui caz, existã si autori care considerã cã aceastã metodã nu aduce date suplimentare (31,32).
Care ar fi atunci posibilitãtile de tratament în cazul unui rezultat pozitiv al citologiei în cursul laparoscopiei diagnostice, la pacientul cu neoplasm gastric? În literatura de specialitate sunt descrise patru posibilitãti terapeutice: 1. Orientarea pacientului spre protocoale de chimioterapie neoadjuvantã, cu o interventie chirurgicalã în timpul II (19). 2. Efectuarea interventiei chirurgicale, urmatã de o sedintã de chimio-hipertermie intraperitonealã (33-36). 3. Chimioterapie neo-adjuvantã, urmatã de interventia chirurgicalã si chimioterapie intraperitonealã (30). 4. Efectuarea interventiei chirurgicale cu renuntarea la limfadenectomia D2, urmatã de protocoale de chimioterapie paliativã (27). În ceea ce priveste momentul optim al efectuãrii examenului citologic, unii autori preferã efectuarea acestei examinãri în cursul laparotomiei, altii în cursul laparoscopiei diagnostice, în functie de protocolul terapeutic preferat (19).

Concluzii
Examenul citologic din lavajul peritoneal reprezintã o etapã obligatorie în cadrul laparoscopiei diagnostice, rezultatul acestei examinãri putând modifica strategia de diagnostic si tratament a cancerului gastric, identificând pacientii cu risc crescut de recurentã peritonealã dupã interventii chirurgicale potential curative.

Bibliografie
1. D'Angelica M, Gonen M, Brennan MF, Turnbull AD, Bains M, Karpeh MS. Patterns of initial recurrence in completely resected gastric adenocarcinoma. Ann Surg. 2004;240(5):808-16.
2. Maehara Y, Kakeji Y, Oda S, Baba H, Sugimachi K. Tumor growth patterns and biological characteristics of early gastric carcinoma. Oncology. 2001;61(2):102-12.
3. Boku T, Nakane Y, Minoura T, Takada H, Yamamura M, Hioki K, et al. Prognostic signifi cance of serosal invasion and free intraperitoneal cancer cells in gastric cancer. Br J Surg. 1990; 77(4):436-9.
4. Yamamoto M, Baba H, Kakeji Y, Endo K, Ikeda Y, Toh Y, et al. Prognostic significance of tumor markers in peritoneal lavage in advanced gastric cancer. Oncology. 2004;67(1):19-26.
5. Ikeguchi M, Oka A, Tsujitani S, Maeta M, Kaibara N. Relationship between area of serosal invasion and intraperitoneal free cancer cells in patients with gastric cancer. Anticancer Res. 1994;14(5B):2131-4.
6. Feussner H, Kraemer SJM, Siewert JR. Extended diagnostic laparoscopy in gastric cancer. In: Staging laparoscopy. Hohenberger P, Conlon K, editors. Springer; 2002. p. 83-95.
7. Sobin LH, Wittenkind CH editors. International Union Against Cancer. TNM Classification of malignant tumors, 6th ed. New York: John Wiley-Liss; 2002.
8. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese Classification of Gastric Carcinoma - 2nd English Edition. Gastric Cancer. 1998;1(1):10-24.
9. Kunisaki C, Shimada H, Nomura N, Matsuda G, Otsuka Y, Ono H, et al. Comparative evaluation of gastric carcinoma staging: Japanese classification versus New American Joint Committee on cancer/ International Union Against Cancer Classification. Ann Surg. 2003;11(2):203-206.
10. Katai H, Yoshimura K, Maruyama K, Sasako M, Sano T. Evaluation of the New International Union Against Cancer TNM staging for gastric carcinoma. Cancer. 2000;88(8):1796-800.
11. Fujii K, Isozaki H, Okajima K, Nomura E, Niki M, Sako S, et al. Clinical evaluation of lymph node metastasis in gastric cancer defined by the fifth edition of the TNM classification in comparision with the Japanese system. Br J Surg. 1999; 86(5):685-9.
12. Ichikura T, Tomimatsu S, Uefuji K, Kimura M, Uchida T, Morita D, et al. Evaluation of the New American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer Classification of lymph node metastasis from gastric carcinoma in comparision with the Japanese classification. Cancer. 1999; 86(4):553-8.
13. Yoo CH, Noh SH, Shin DW, Choi SH, Min JS. Reccurence following curative resection of gastric carcinoma. Br J Surg. 2000;87(2):236-42.
14. Sakakura C, Hagiwara A, Nakanishi M, Shimomura K, Takagi T, Yasuoka R, et al. Differential gene expression profiles of gastric cancer cells established from primary tumour and malignant ascites. Br J Cancer. 2002;87(10):1153-61.
15. Ikeguchi M, Oka A, Tsujitani S, Maeta M, Kaibara N. Relationship between area of serosal invasion and intraperitoneal free cancer cells in patients with gastric cancer. Anticancer Res. 1994;14(5B):2131-4.
16. Roviello F, Marrelli D, de Manzoni G, Morgagni P, Di Leo A, Saragoni L, et al, Italian Research Group for Gastric Cancer. Prospective study of peritoneal reccurence after curative surgery for gastric cancer. Br J Surg. 2003;90(9):1113-9.
17. Wu CW, Chi CW, Hsieh MC, Lo SS, Shen KH, Lui WY, et al. Serum progesterone levels in patients with gastric adenocarcinoma before and after gastrectomy. Cancer. 1998;83(3): 445-8.
18, Wu CW, Lo SS, Shen KH, Hsieh MC, Chen JH, Chiang JH, et al. Incidence and factors associated with reccurence patterns after intended curative surgery for gastric cancer. World J Surg. 2003;27(2):153-8.
19. Badgwell B, Cormier JN, Krishnan S, Yao J, Staerkel GA, Lupo et al. Does neoadjuvant treatment for gastric cancer patients with positive peritoneal cytology at starting laparoscopy improve survival? Ann Surg Oncol. 2008;15(10): 2684-2691.
20. Ribeiro U Jr, Gama-Rodrigues JJ, Bitelman B, Ibrahim RE, Safatle-Ribeiro AV, Laudanna AA, et al. Value of peritoneal lavage cytology during laparoscopic staging of patients with gastric carcinoma. Surg Laparosc Endosc. 1998;8(2):132-5.
21. Yoshikawa T, Tsuburaya A, Kobayashi O, Sairenji M, Motohashi H, Noguchi Y. Peritoneal cytology in patients with gastric cancer exposed to the serosa – a proposed new classification based on the local and distant cytology. Hepatogastroenterology. 2003;50(52):1183-6.
22. Bonenkamp JJ, Songun I, Hermans J, van de Velde CJ. Prognostic value of positive cytology findings from abdominal washings in patients with gastric cancer. Br J Surg. 1996; 83(5):672-4.
23. Burke EC, Karpeh MS Jr, Conlon KC, Brennan MF. Peritoneal lavage cytology in gastric cancer: an independent predictor of outcome. Ann Surg Oncol. 1998;5(5):411-5.
24. Suzuki T, Ochiai T, Hayashi H, Hori S, Shimada H, Isono K. Peritoneal lavage cytology findings as prognostic factor for gastric cancer. Semin Surg Oncol. 1999;17(2):103-7.
25. Abe S, Yoshimura H, Tabara H, Tachibana M, Monden N, Nakamura T, et al. Curative resection of gastric cancer: limitation of peritoneal lavage cytology in predicting the outcome. Surg Oncol. 1995;59(4):226-9.
26. Ribeiro U Jr, Safatle-Ribeiro AV, Zilberstein B, Mucerino D, Yagi OK, Bresciani CC, et al. Does the intraoperation peritoneal lavage cytology add prognostic information in patients with potentially curative gastric resection? J Gastrointest Surg. 2006; 10(2):170-6, discussion 176-7.
27. Euanorasetr C, Lertsithichai P. Prognostic significance of peritoneal washing cytology in Thai patients with gastric adenocarcinomaundergoing curative D2 gastrectomy. Gastric Cancer. 2007;10(1):18-23. Epub 2007 Feb 23.
28. Bando E, Yonemura Y, Takeshita Y, Taniguchi K, Yasui T, Yoshimitsu Y, et al. Intraoperative lavage for cytological examination in 1297 patients with gastric carcinoma. Am J Surg. 1999;178(3):256-62.
29. Wu CC, Chen JT, Chang MC, Ho WL, Chen CY, Yeh DC, et al. Optimal surgical strategy for potentially curable serosa-involved gastric carcinoma with intraperitoneal free cancer cells. J Am Coll Surg. 1997;184(6):611-7.
30. Bentrem D, Wilton A, Mazumdar M, Brennan M, Coit D. The value of peritoneal cytology as a preoperative predictor in patients with gastric carcinoma undergoing a curative resection. Ann Surg Oncol. 2005;12(5):347-53. Epub 2005 Mar 31.
31. Nieveen van Dijkum EJ, Sturm PD, de Wit LT, Offerhaus J, Obertop H, Gouma DJ. Cytology of peritoneal lavage performed during staging laparoscopy for gastrointestinal malignancies: is it useful? Ann Surg. 1998;228(6):728-33.
32. Sotiropoulos GC, Kaiser GM, Lang H, Treckmann J, Brokalaki EI, Pottgen C, et al. Staging laparoscopy in gastric cancer. Eur J Med Res. 2005;10(2):88-91.
33. Yan TD, Black D, Sugarbaker PH, Zhu J, Yonemura Y, Petrou G, et al. A systematic review and meta-analysis of the randomized controlled trials on adjuvant intraperitoneal chemotherapy for resectable gastric cancer. Ann Surg Oncol. 2007;14(10):2702-13. Epub 2007 Jul 26.
34. Kim JY, Bae HS. A controlled clinical study of serosa-invasive gastric carcinoma patients who underwent surgery plus intra peritoneal hyperthermo-chemo-perfusion (IHCP). Gastric Cancer. 2001;4(1):27-33.
35. Yonemura Y, de Aretxabala X, Fujimura T, Fushida S, Katayama K, Bandou E, et al. Intraoperative chemohyperthermic peritoneal perfusion as an adjuvant to gastric cancer: final results of a randomized controlled study. Hepatogastroenterology. 2001; 48(42):1776-82.
36. Yonemura Y, Ninomiya I, Kaji M, Sugiyama K, Fujimura K, Sawa T, Katayama K, Tanaka S, Hirono Y, Miwa K, et al. Prophylaxis with intraoperative chemohyperthermia against peritoneal recurrence of serosal invasion-positive gastric cancer. World J Surg. 1995;19(3):450-4; discussion 455.