Tumori sincrone ale tractului digestiv

* Lucrare prezentatã la Conferinta Nationalã de Chirurgie, Târgu Mureş, 27-29 mai 2009

Introducere
Termenul de “tumori sincrone” ale tractului digestiv se referã la acele tumori cu localizãri diferite, diagnosticate concomitent, dar diferite din punct de vedere histopatologic. Cu alte cuvinte, trebuie exclusã posibilitatea ca una dintre tumori sã fie o determinare de tip metastatic a celeilalte. Atât constatãrile din practica medicalã curentã, cât si datele din literaturã sunt convergente în afirmarea raritãtii acestui tip de asociere tumoralã.
Explorãrile imagistice din ce în ce mai performante asigurã, sau ar trebui sã asigure, un diagnostic lezional pre-operator complet, care sã permitã elaborarea unei conduite terapeutice adecvate. Existã însã si cazuri în care existenta unei alte leziuni constituie o descoperire intra-operatorie, impunând modificarea substantialã a tacticii si tehnicii chirurgicale, potrivite acelui pacient si acelui context patologic concret.
Prezentarea în Clinica de chirurgie a Spitalului “Dr. I. Cantacuzino” a 2 pacienti cu astfel de tumori sincrone într-un interval de timp relativ scurt, de circa 6 sãptãmâni, ne-a suscitat interesul pentru analiza mai aprofundatã a acestei patologii.

Prezentarea cazurilor clinice
Pacientul N.T., în vârstã de 43 de ani, diagnosticat în urmã cu 1 an în alt serviciu cu polipi colonici, care nu au fost biopsiati, se interneazã pentru astenie fizicã marcatã, fatigabilitate, scãdere ponderalã neprecizatã.
Debutul aparent al episodului actual s-a produs cu câteva luni anterior, simptomatologia intensificându-se progresiv. Dintre probele mentionãm anemie moderatã, cu valoarea hemoglobinei de 8,6 g/dl.
Diagnosticul a fost stabilit colonoscopic: la nivelul cecului- polip rotund, sesil, de circa 1 cm, acoperit de mucoasã aparent normalã. Se practicã polipectomie; rezultatul histo-patologic: polip adenomatos tubulo-vilos, fãrã caractere de malignitate. La 50 cm de linia ano-cutanatã: tumorã vegetantã, de circa 2-3 cm, friabilã, sângerândã; biopsiile stabilesc diagnosticul de adenocarcinom bine si moderat diferentiat.
Ar fi de remarcat cã formatiunea tumoralã colonicã, de mici dimensiuni si care nu a produs rectoragii decelabile macroscopic nu explica decât partial sindromul anemic. Pacientului i s-a efectuat si RMN, care descria o îngrosare la nivelul unei anse jejunale, fãrã a furniza însã alte detalii.
Intra-operator, a fost confirmatã tumora de colon descendent, cu permeatie seroasã completã (Fig. 1a), dar a fost identificatã si o altã tumorã, la circa 40 cm de unghiul duodeno-jejunal, voluminoasã (de circa 5-6 cm), circum-ferentialã, partial ocluzivã (Fig. 1b). Rezolvarea chirurgicalã a constat din: enterectomie segmentarã, cu jejuno-jejuno-anastomozã termino-terminalã si hemicolectomie stângã, cu colo-recto-anastomozã termino-terminalã.
Rezultatul histopatologic: tumora de intestin subtire: adenocarcinom moderat diferentiat, invaziv în toatã grosimea peretelui – pT2NxMxG2. Imunohistochimic: Ck7 negativ, Ck20 pozitiv, Ki67 pozitiv 40%, CDX2 pozitiv zonal. Tumora de colon: adenocarcinom mucinos cu lacuri întinse de mucus, ulcerat, cu arii de necrozã si infiltrat inflamator acut, invaziv la nivelul seroasei. S-au examinat 10 limfoganglioni cu aspect reactiv: pT3N0MxG3.
Evolutia post-operatorie imediatã a fost favorabilã, pacientul fiind îndrumat într-un serviciu de oncologie, pentru continuarea secventei terapeutice.
Pacientul C.I., de 67 de ani, cu tare cardio-respiratorii severe asociate, se interneazã pentru intolerantã alimentarã, astenie fizicã, scãdere ponderalã de 15 kg în 6 luni. Simptomatologia sugestivã pentru o suferintã digestivã de tip neoplazic este confirmatã de endoscopia digestivã superioarã - formatiune tumoralã ulcero-vegetantã la nivelul antrului gastric, pe care îl stenozeazã complet. Tranzitul baritat aratã la acest nivel o imagine lacunarã voluminoasã, cu dezorganizarea reliefului normal al mucoasei. Tuseul rectal deceleazã însã si o formatiune tumoralã moale, burjonatã, cu limita inferioarã la 2-3 cm de linia ano-cutanatã, întinsã axial pe 5 cm, hemicircumferentialã.
Exereza tumorii gastrice a impus efectuarea unei gastrectomii subtotale, cu limfadenectomie largã, omentectomie si ridicarea foitei superioare a mezocolonului transvers (Fig. 2); s-a asociat si colecistectomie, impusã de descoperirea unei metastaze la nivelul veziculei biliare. Rezultatul histo-patologic: adenocarcinom gastric mucinos cu prezenta celulelor ”în inel cu pecete”, invaziv la nivelul seroasei – pT3N2M1. Imunohistochimic: Ck7, Ck20, CDX2, MUC1 pozitivi; Ki67 pozitiv în aproximativ 25% din celulele tumorale, MUC5 slab pozitiv, P53 pozitiv în aproximativ 50 % din celule.
Se efectueazã si biopsia tumorii rectale, care stabileste diagnosticul de polip adenomatos tubulo-vilos. Imunohisto-chimic: Ck7, Ck20, CDX2 pozitivi; Ki67 pozitiv în aproximativ 25% din celulele tumorale, MUC5 slab pozitiv, MUC1, P53 negativi. Dupã 1 lunã, se repetã biopsia, care confirmã natura benignã a formatiunii, aceasta fiind rezecatã pe cale transanalã (Fig. 3).
Si acest pacient se aflã actualmente în evidenta serviciului de oncologie, unde i se administreazã terapia citostaticã.

Discutii
În ultimii ani a crescut numãrul cazurilor raportate în literaturã, semnalând prezenta simultanã a douã sau mai multor tumori, într-unul sau mai multe organe ale tractului digestiv. Explicatiile posibile constau în prelungirea sperantei de viatã, dar si în progresele înregistrate de tehnicile imagistice. Nu în ultimul rând, au devenit cunoscute acele mutatii genetice corelate statistic cu o probabilitate sporitã de aparitie a bolii neoplazice (1), ceea ce a permis identificarea pacientilor cu risc crescut si investigarea lor amãnuntitã.
Pentru definirea conceptului de neoplasme sincrone, Billroth a stabilit în 1889 urmãtoarele conditii: tumorile sã fie diferite histologic; leziunile sã fie dezvoltate din epiteliul de origine al organului respectiv; fiecare leziune trebuie sã genereze un grup diferit de metastaze.
Warren si Gates au considerat însã, în 1932, ca având o mai mare utilitate practicã îndeplinirea urmãtoarelor criterii: fiecare tumorã trebuie sã fie malignã; leziunile sã fie separate, distincte; posibilitatea ca una din tumori sã fie o determinare secundarã a celeilalte trebuie exclusã (2).
Este dificil de stabilit o etio-patogenie precisã, incriminatã în aparitia neoplasmelor sincrone. Este citatã importanta factorilor de mediu (care actioneazã, în mod logic, în mod uniform asupra întregului tract digestiv), ca si a factorilor genetici, îndeosebi mutatii ale genelor p53, APC si instabilitatea microsatelitã (3).
Datoritã marii diversitãti histo-patologice a neoplasmelor sincrone descrise în literaturã nu este posibilã o sistematizare unitarã a acestora. Sunt însã mentionate cu o incidentã crescutã urmãtoarele asocieri: carcinomul esofagian cu celule scuamoase cu neoplazii ale aparatului digestiv, dar si ale tractului respirator superior; tumori carcinoide cu adenocarcinoame ale tubului digestiv; tumori stromale gastro-intestinale cu adenocarcinoame gastro-intestinale; prezenta simultanã a mai multor adenocarcinoame ale tubului digestiv. Vom prezenta pe rând datele relevante referitoare la aceste situatii.
Carcinomul esofagian se asociazã frecvent cu tumori maligne ale stomacului, dar si cu alte neoplazii ale tractului respirator superior. Asocierea este explicatã prin conceptul “field cancerization”, potrivit cãruia proximitatea anatomicã a organelor respective le expune în mod aproape uniform actiunii agentilor carcinogenetici. Diagnosticul lezional complet pre-operator ar trebui asigurat de panendoscopie, tomografie computerizatã si tomografie cu emisie de pozitroni (PET). Cu toate acestea, proportia cazurilor diagnosticate intra-operator rãmâne ridicatã, fiind cuprinsã, în functie de autor, între 28 si 40% (4).
Asocierea carcinoidului cu adenocarcinoamele digestive ar putea fi explicatã de nivelul crescut al secretiei peptidelor neuroendocrine, implicate în aparitia cancerelor colorectale. Astfel, un studiu din 1995, cuprinzând 69 de cazuri de tumori carcinoide a constatat cã 29 dintre acestea, adicã nu mai putin de 42%, erau asociate cu adenocarcinoame digestive (5). Tratamentul trebuie orientat cãtre carcinom, tumora carcinoidã fiind de obicei descoperitã incidental, într-un stadiu precoce.
Concluzii similare se desprind dintr-un studiu mai amplu, care a cuprins 270 de pacienti cu tumori carcinoide, tratati între 1971 si 1990 la Institutul de patologie din Lausanne. Dintre acestia, la 21 s-a pus în evidentã asocierea cu alte tumori: la 14 - cu adenocarcinom de colon; la 2 - cu tumori gastrice, iar la câte unul cu tumori de intestin subtire, apendice, duoden, colecist si peritoneu. De remarcat faptul cã 80% dintre carcinoide au fost diagnosticate în cursul investigatiilor adresate tumorii asociate. Prognosticul pacientilor a fost determinat de agresivitatea tumorii maligne initiale (6).
Un caz particular este acela al unei paciente de 74 de ani, la care explorarea intra-operatorie efectuatã în timpul unei rezectii rectale anterioare tip Dixon a evidentiat 3 tumori distincte la nivelul ileonului distal, care s-au dovedit a fi carcinoide (7). Acesta constituie un exemplu sugestiv pentru a sublinia încã o datã importanta unui gest esential, mentionat de toate tratatele clasice si care face parte, am putea spune, din abecedarul chirurgiei: explorarea intra-operatorie amãnuntitã. În epoca actualã, progresele tehnologice impresionante ale tehnicilor imagistice, care pot furniza detalii de mare finete privitoare la structurile analizate, pot constitui si o veritabilã capcanã, atunci când nu realizeazã un inventar lezional complet. Dacã la aceasta se adaugã intra-operator “mirajul” leziunii descoperite initial, care capteazã în totalitate atentia chirurgului, existã riscul executãrii unei interventii corecte tehnic, care va fi însã influentatã de indicatia eronatã sau incompletã.
Cea de-a treia categorie de asocieri este cea a tumorilor stromale gastro-intestinale (GIST) cu: adenocarcinoame gastrice si colonice, adenom vilos al ampulei Vater, limfom, tumori carcinoide, neurofibrom, somatostatinom. Incidenta este destul de redusã, fiind implicate îndeosebi tumorile stromale gastrice (8),(9). Astfel, un studiu cuprinzând 200 de cazuri de GIST mentioneazã 7 tumori sincrone ale stomacului (10), iar un altul analizeazã 28 de pacienti cu GIST; la 4 dintre ei, tumorile stromale gastrice erau asociate: douã cu adeno-carcinom gastric, una cu adenocarcinom colonic si una cu limfom gastric (11).
În ceea ce priveste asocierea mai multor adenocarcinoame ale tractului digestiv, prezenta tumorilor sincrone la nivelul colonului sau stomacului este cunoscutã, acestea fiind definite ca neoplazii multicentrice. Procesul carcinogenetic în aceste cazuri poate fi diferit de cel al neoplaziilor unice, fiind incriminate: implicarea geneticã, instabilitatea microsatelitã si expresia crescutã a oncoproteinelor (1). Un studiu de anvergurã, cuprinzând 876 de pacienti cu adenocarcinoame colo-rectale, a descoperit cã 42 dintre acestea erau multi-centrice, ceea ce reprezintã o proportie de 4,8% (12).
În cazul adenocarcinoamelor cu localizãri multiple, cele mai frecvente asocieri raportate sunt: esofag - stomac; stomac - duoden; stomac - colon, pentru care se pare cã existã un profil genetic favorizant (13); stomac - colon - colecist; colecist - cale biliarã principalã - pancreas.
Incidenta crescutã a cancerului gastric si atentia specialã acordatã acestei probleme în tãrile din Extremul Orient au permis studiul asocierii cu alte tumori, benigne sau maligne, ale tractului digestiv. Analiza retrospectivã a 3291 cazuri de cancer gastric din National Cancer Center, Coreea (2000-2004), a semnalat 111 neoplasme sincrone, colorectale sau pulmonare, reprezentând 3,4%. Factorii de risc semnificativi statistic au fost, oarecum surprinzãtor: vârsta peste 60 de ani, tipul diferentiat si stadiul precoce al cancerului gastric (14).
În mod similar, un studiu japonez cuprinzând 466 pacienti cu cancer gastric a identificat la 18 dintre ei tumori maligne cu alte localizãri (3,9%), iar la 182- adenoame colo-rectale (39%)(15). Este de remarcat extinderea conceptualã, de la notiunea initialã de „neoplazii sincrone”, introdusã de Billroth, la cea de „asocieri tumorale”.

Concluzii
Tumorile sincrone ale tractului digestiv constituie o entitate patologicã rarã. Dacã factorii de risc pentru neoplazii primare multiple sunt prezenti, este justificatã utilizarea întregului arsenal de explorãri pentru stabilirea corectã a diagnosticului.
Nivelul actual de progres atins de metodele de investigatie imagisticã ar trebui sã furnizeze un inventar lezional complet la toti pacientii, fãrã exceptie. Acest obiectiv ar avea o influentã pozitivã asupra evolutiei si prognosticului, deoarece diagnosticul pre-operator al neoplaziilor sincrone permite adoptarea atât a unei strategii chirurgicale adecvate, cât si a unui plan terapeutic si de monitorizare post-operatorie.
Trebuie sã recunoastem însã cã fiabilitatea nici unei metode paraclinice nu poate atinge valoarea de 100%; de aceea, explorarea completã intra-operatorie a fiecãrui pacient îsi pãstreazã întreaga valoare. Importanta ei se mentine integral si în cazul descoperirii unei tumori evidente, voluminoase sau complicate, care poate capta cu mare usurintã întreaga atentie a chirurgului, dar care poate constitui uneori si o capcanã - “mirajul” leziunii initiale.

Bibliografie
1. Cheng HY, Chu CH, Chang WH, Hsu TC, Lin SC, Liu CC, et al. Clinical analysis of multiple primary malignancies in the digestive system: a hospital-based study. World J Gastroenterol. 2005;11(27):4215-9.
2. Warren S, Gates O. Multiple primary malignant tumors. A survey of the literature and a statistical study. Am J Cancer. 1932;16:1358-414.
3. Ueda E, Watanabe T, Ishigami H, Umetani N, Sasaki S, Koketsu S, et al. Microsatellite instability of colorectal cancer and adenoma in synchronous multiple colorectal cancer patients with associated extracolonic malignancies. Surg Today. 2001; 31(5):405-9.
4. Giuliani A, Demoro M, Corona M, Di Bari M, Ricciardulli T, Galati G, et al. Synchronous colon and gastric advanced carcinomas. J Exp Clin Cancer Res. 2005;24(1):155-8.
5. Gerstle JT, Kauffman GL Jr, Koltun WA. The incidence, management, and outcome of patients with gastrointestinal carcinoids and second primary malignancies. J Am Coll Surg. 1995;180(4):427-32.
6. Berner M. Digestive system carcinoid tumor and synchronous malignant tumors. Schweiz Med Wochenschr. 1993;123(13): 594-9. French
7. McHugh SM, O'Donnell J, Gillen P. Synchronous association of rectal adenocarcinoma and three ileal carcinoids: a case report. World J Surg Oncol. 2009;7:21.
8. Vahidi S, Rakhshan A. Synchronous occurrence of small intestinal stromal tumor and cecal adenocarcinoma. Arch Iranian Med. 2008;11(6):665-668.
9. Salemis NS, Gourgiotis S, Tsiambas E, Karameris A, Tsohataridis E. Synchronous occurrence of advanced adenocarcinoma with a stromal tumor in the stomach: a case report. J Gastrointestin Liver Dis. 2008;17(2):213-5.
10. Urbanczyk K, Limon J, Korobowicz E, Chosia M, Sygut J, Karcz D, et al. Gastrointestinal stromal tumors. A multicenter experience. Pol J Pathol. 2005;56(2):51-61.
11. Wronski M, Ziarkiewicz-Wroblewska B, Gornicka B, Cebulski W, Slodkowski M, Wasiutynski A, et al. Synchronous occurrence of gastrointestinal stromal tumors and other primary gastrointestinal neoplasms. World J Gastroenterol. 2006;12(33):5360-2.
12. Oya M, Takahashi S, Okuyama T, Yamaguchi M, Ueda Y. Synchronous colorectal carcinoma: clinico-pathological features and prognosis. Jpn J Clin Oncol. 2003;33(1):38-43.
13. Ha TK, An JY, Youn HG, Noh JH, Sohn TS, Kim S. Surgical outcome of synchronous second primary cancer in patients with gastric cancer. Yonsei Med J. 2007;48(6):981-7.
14. Lee JH, Bae JS, Ryu KW, Lee JS, Park SR, Kim CG, et al. Gastric cancer patients at high-risk of having synchronous cancer. World J Gastroenterol. 2006;12(16):2588-92.
15. Saito S, Hosoya Y, Togashi K, Kurashina K, Haruta H, Hyodo M, et al. Prevalence of synchronous colorectal neoplasms detected by colonoscopy in patients with gastric cancer. Surg Today. 2008;38(1): 20-5. Epub 2007 Dec 24.

• Timeviewed: 13362 times