Utilizarea factorului VII activat recombinat (Novoseven®) la pacientii politraumatizati: analiza evolutiei si prognosticului

Introducere
Trauma este principala cauzã de deces în primele patru decade de viatã, iar numãrul de ani de viatã pierduti prin accidente este mai mare decât în cazul bolilor cardio-vasculare sau neoplazice.(1, 2)
Echilibrul fluido-coagulant este foarte fragil în special în perioada acutã postraumaticã. Pe de o parte actioneazã o serie de factori protrombotici, existã multiple situsuri de activare a sistemului coagulãrii, consecutiv leziunilor endoteliale multiple, astfel cã în ansamblu tendinta este procoagulantã. Dar poate apãrea si reversul medaliei, deoarece apare consum si pierdere de factori de coagulare, coagulopatie dilutionalã, la care se adaugã efectul hipotermiei si al acidozei metabolice, conditii agravante frecvent asociate traumei multiple. Se dezvoltã astfel un tablou clinic asemãnãtor sindromului de coagulare intravascularã diseminatã, diferit însã ca fizio-patologie si implicit si ca tratament, denumit generic coagulopatie postraumaticã.
Una din principalele cauze de deces în traumã este sângera-rea incoercibilã (3-6), datoratã fie unor leziuni vasculare, fie coagulopatiei postraumatice, asocierea celor douã entitãti reducând semnificativ sansele de supravietuire.(7, 8)
Principalele linii terapeutice în hemoragiile postraumatice sunt: hemostaza chirurgicalã, refacerea volemiei, terapia de substitutie (corectarea anemiei, a deficitului de factori de coagulare), corectarea hipotermiei (mijloace de încãlzire externã si internã), medicamente cu impact pe hemostazã (antifibrinolitice, desmopresinã). În încercarea de a reduce necesarul de sânge si produse derivate, s-au dezvoltat noi solutii farmacologice pentru controlul hemostazei, deoarece s-a demonstat cã transfuzia masivã agraveazã prognosticul pacientului, creste de 10 ori riscul de deces, de 3 ori rata de admitere în terapie intensivã, creste de 6 ori perioada de spitalizare.(13, 14)
De câtiva ani a intrat în practica clinicã un nou medicament- factorul VII activat recombinat (rFVIIa, Novoseven®). Acesta este utilizat în tratamentul hemoragiilor postraumatice potential letale, care nu rãspund la terapia conventionalã. Au existat la început reticente în utilizarea rFVIIa în contextul traumei multiple, datoritã riscului potential de reactii adverse trombotice la un pacient la care existã deja un teren protrombotic, datoritã imobilizãrii prelungite, a leziunilor de coloanã, a fracturilor de coloanã s.a.m.d., care pot fi asociate în bilantul lezional. Initial administrarea de rFVIIa s-a fãcut în cazurile disperate, dupã epuizarea celorlalte metode terapeutice, ca terapie "de ultimã linie".
Obiectivul principal al acestui studiu a fost evaluarea eficientei administrãrii de rFVIIa la pacientii cu sângerare masivã postraumaticã, la care nu s-a putut realiza hemostazã prin tratament conventional (hemostazã chirurgicalã, resuscitare volemicã, terapie de substitutie, încãlzire etc). Pentru a aprecia eficienta acestui tip de tratament s-au urmãrit: îmbunãtãtirea ratei de supravietuire, estimatã prin scorul TRISS, îmbunãtãtirea statusului coagulãrii dupã administrarea de rFVIIa, reducerea necesarul de sânge, factori de coagulare dupã administrarea de rFVIIa. Scorul TRISS permite estimarea ratei de supravietuire, calculatã folosind un program computerizat, în functie de urmãtoarele variabile: Injury Severity Score - ISS, Revised Trauma Score - RTS, vârsta, tipul de leziune (penetrantã sau nepenetrantã).(31)
În plus s-au înregistrat reactiile adverse majore, în special a complicatiilor tromboembolice, pentru a aprecia siguranta administrãrii la pacientul traumatic.

Material si Metodã
Criteriile de includere în studiu au fost: pacienti politraumatizati - ISS la internare > 17, cu sângerare importantã, fie la admisie, fie în primele zile de la internare, care au necesitat administrarea de peste 10 unitãti de concentrat eritrocitar, sânge total sau sânge autolog (când s-a folosit cell-saver), decizia medicului curant de a administra rFVIIa, deoarece s-a considerat cã terapia conventionalã nu a dat rezultate satisfã-cãtoare, fãrã coagulopatii congenitale. Toti pacientii care au întrunit criteriile de mai sus au fost considerati eligibili, fiind cazuri internate în Sectia de Anestezie si Terapie Intensivã a Spitalului Clinic de Urgentã Bucuresti, în perioada 01 ianuarie 2004 - 31 decembrie 2005. Au fost inclusi în total 34 pacienti, cu vârste între 19 si 53 ani. La toti pacientii s-a folosit Novoseven® (Novo Nordisk), în dozã de 60 pânã la 120 µg/kgc; s-au administrat 1- 3 doze/pacient.
A fost conceputã o fisã specialã de urmãrire a cazurilor. Aceasta are patru sectiuni: A - datele demografice ale pacientului, diagnostic, antecedente, scorurile de gravitate (ISS, RTS), rata de supravietuire estimatã cu ajutorul scorului TRISS, B - pacientul înainte de a administra rFVIIa cu descrierea sângerãrii, parametrii de laborator, tratamentul hemostatic, terapia de substitutie, indicatia administrãrii de rFVIIa, C - rãspunsul imediat la administrarea de rFVIIa (doza administratã, intervalul dintre doze, justificarea repetãrii dozei), D - perioada dupã administrarea de rFVIIa (evolutia hemoragiei, a parametrilor de laborator, durata de spitalizare, durata de ventilatie mecanicã, complicatii generale, complicatii tromboembolice). Pacientii au fost urmãriti pânã la externarea din spital.
În tabelul 1 (prima, a doua si a treia parte) sunt prezentate pe scurt datele privind sediul sângerãrii si sanctiunea chirurgicalã. Prin natura patologiei abordate, acestea au fost eterogene si nu au putut fi rezumate în text.

Rezultate
Au fost inclusi în studiu 34 de pacienti, 22 bãrbati (64.7%) si 12 femei (35.3%), raport bãrbati:femei 2:1, cu vârste între 19 si 53 de ani (vârsta medie - 36 ani, vârsta medianã - 35,01 ani).
La toti pacientii s-au calculat scorul ISS si scorul RTS la internare, iar pe baza acestora s-a calculat rata estimativã de supravietuire (tabel 2). Scorul ISS mediu a fost de 37.41 (medianã 36, deviatia standard 11.784, minim 18, maxim 75). Scorul RTS mediu a fost 6.35612 (medianã 6.81700, deviatia standard 1.372972, minim 2.833, maxim 7.841). Pe baza celor douã scoruri s-a calculat scorul TRISS, ajustat în functie de vârstã si de tipul de leziune-penetrantã sau nepenetrantã, acesta fiind de fapt o estimare procentualã a sansei de supravietuire. Scorul TRISS - rata de supravietuire estimatã medie a fost de 75.6471% (medianã 86.8500 %, deviatia standard 25.49 %, minim 3%, maxim 98%). S-a folosit independent samples T test.
Pe perioada internãrii în spital au fost înregistrate 7 decese, 3 decese imediate (în primele ore de la administrarea de rFVIIa) si 4 decese tardive, la zile- sãptãmâni de la administrarea de rFVIIa. Decese imediate s-au produs prin hemoragie incoercibilã. Rata de supravietuire a fost de 79.43%, rata de supravietuire medie, estimatã prin TRISS - 75.64%. Mortalitatea imediatã a fost de 8.8%, iar mortalitatea globalã- 20.57%.
Dozele de rFVIIa administrate au variat între 60 si 120 µg/kg, în una pânã la 3 prize. Majoritatea pacientilor (73.5%) au primit o singurã prizã de rFVIIa de 90 µg/kg (55.5%), respectiv 120 µg/kg (18%). 6 pacienti (17.6) au primit douã prize de rFVIIa, iar 3 pacienti (8.9%) au primit rFVIIa în trei prize. Niciunul dintre pacienti nu a repetat episodul de sânge-rare pe parcursul internãrii, dupã remiterea episodului initial.
Evaluarea statusului coagulãrii s-a fãcut folosind parametrii standard: timpul de tromboplastinã partial activatã (aPTT), timpul de protrombinã (PT), numãrul de trombocite si nivelul de fibrinogen. S-au luat în calcul valorile înregistrate înainte de administrarea de rFVIIa si la 30 minute dupã administrarea de rFVIIa (dupã ultima dozã la pacientii care au primit mai multe doze). Valoarea medie a aPTT-ului a scãzut de la 89.85 s, înainte de administrarea de rFVIIa, la 42.72 s, dupã administrarea de rFVIIa (valoarea medianã a scãzut de la 76.00 s la 38.5 s; deviatia standard a fost 42.778 s, respectiv 15 467 s). Valoarea medie a PT-ului a scãzut de la 24.23 s înainte de rFVIIa la 18.34 s dupã rFVIIa (valoarea medianã a scãzut de la 23 s la 18 s, deviatia standard a fost 7.347s, respectiv 4.577 s). Folosind paired samples T-test s-a arãtat cã aceastã reducere a parametrilor coagulãrii a fost semnificativã statistic - p = 0.000 pentru ambii parametrii - aPTT si PT.
Privind numãrul de trombocite, valoarea medie înainte de rFVIIa a fost de 124700/mm3, iar dupã 118410/mm3 (valoarea medianã a fost de 89000/mm3, respectiv 110000 /mm3, cu deviatie standard de 84344/mm3, respectiv 44374 /mm3). Fibrinogenul a variat de la o valoare medie înainte de rFVIIa de 105.21 mg/dl la 109.21 mg/dl dupã rFVIIa (valoarea medianã 107 mg/dl, respectiv 109 mg/dl, iar deviatia standard 25.140 md/dl, respectiv 19.090 mg/dl). Folosind aceeasi metodã de prelucrare statisticã a datelor s-a demonstrat cã variatia acestor parametrii - cresterea numãrului de trombocite si a nivelului seric de fibrinogen- înainte si dupã administrarea de rFVIIa nu are semnificatie statisticã (p = 0.095, respectiv 0.396). Datele privind statusul coagulãrii sunt sumarizate în tabel 3 si figura 1.
Necesarul de transfuzie (concentrat eritrocitar - CER, plasmã proaspãtã congelatã - PPC, masã trombocitarã - MT, crioprecipitat - Crio) a fost cuantificat deasemenea înainte si dupã administrarea de rFVIIa. Valoarea medie de CER administratã înainte de rFVIIa a fost de 12.59 U, cu o deviatie standard de 2.676 U, iar valoarea medianã a fost de 11.5 U. Dupã rFVIIa s-au administrat în medie 3.27U CER, cu o deviatie standard de 1.932 U (valoare medianã - 3U). PPC s-a administrat într-o cantitate medie de 7.44 U înainte de rFVIIa, deviatie standard 3.193 U, valoare medianã 7.5 U, iar dupã rFVIIa valoarea medie a fost de 2.79 U PPC, deviatie standard 1.56 U, valoare medianã 2 U. Se constatã o reducere semnificativã statistic a necesarului de CER si PPC dupã administrarea de rFVIIa (p = 0.000 pentru ambele variabile; calcul statistic efectuat cu SPSS 13.00). MT s-a administrat în medie 6.25 U înainte de rFVIIa si 5.2 U dupã rFVIIa (valoare medianã 7.5 U, respectiv 4 U, deviatie standard 2.049 U, respectiv 2.53 U). Crioprecipitat s-a administrat înainte de rFVIIa, în medie 5U (valoare medianã 4 U, deviatie standard 1.56 U), iar dupã rFVIIa în medie 3.4 U (valoare medianã 4 U, deviatie standard 0.966 U). Necesarul de masã trombocitarã si crioprecipitat nu a fost semnificativ diferit, din punct de vedere statistic, înainte si dupã rFVIIa (p=0.343, respectiv 0.096; calcul statistic efectuat cu SPSS 13.00). Datele numerice prinvind necesarul de transfuzie înainte si dupã rFVIIa sunt sumarizate în tabelul 4 si figura 2.

Discutii
Mortalitatea prin trauma a fost descrisã ca având distributie trimodalã.(3-6) 50% din decese se produc la locul accidentului, având drept cauzã fie leziuni incompatibile cu viata (cel mai frecvent traumatisme cranio-cerebrale extrem de severe), fie exsanguinarea.(5, 6) Al doilea vârf de incidentã, cu o pondere de circa 30%, este reprezentat de decese ce se produc precoce, în primele ore de la accident, în majoritatea cauzelor fiind vorba de hemoragii incoercibile.(5, 6) Cel de-al treilea moment este reprezentat de decesele
tardive, care se produc la zile sau sãptãmâni de la traumã, prin complicatii cum ar fi: sindrom de disfunctie organicã multiplã, infectii, transfuzie masivã etc.(7, 8)
Hemoragiile masive au drept cauzã atât leziuni ale vaselor mari, amendabile chirurgical, cât si coagulopatia postraumaticã, ce necesitã tratament suportiv. Uneori cele douã entitãti se pot asocia, diagnosticul, respectiv sanctiu-nea chirurgicalã devenind foarte dificile.(7, 8)
Coagulopatia postraumaticã este multifactorialã: hipo-termia, acidoza, consumul factorilor de coagulare, dilutia acestora, hiperfibrinoliza, factori iatrogeni (resuscitarea volemicã excesivã, efectul coagulopatic al solutiilor de repletie volemicã, transfuzia masivã).(9, 10) Alte cauze ce pot contribui la dezvoltarea coagulopatiei sunt: traumatismul cranio-cerebral sever, embolia grãsoasã, afectiuni preexistente ce impun tratament anticoagulant.
Unul dintre criteriile de includere în acest studiu a fost necesarul de transfuzie de peste 10 unitati de sânge, deoarece nu se poate folosi în acest context definitia clasicã a hemoragiei masive: pierderea întregului volum de sânge în decurs de 24 ore sau pierderea a 50% din volumul circulant în decurs de 3 ore sau pierdere de 150 ml/min sau 1.5 ml / min/kg timp de peste 20 minute (32). Având în vedere bilantul lezional deosebit de grav al pacientilor, fie nu existã timpul fizic necesar de asteptare, prevãzut în definitie, fie estimarea pierderilor reale de sânge nu poate fi fãcutã cu acuratete.
Dacã pacientul dezvoltã hipotermie-acidozã-coagulopatie, asa zisa "triadã letalã" în traumã, riscul de deces creste exponential, iar controlul chirurgical al leziunilor devine im-probabil în absenta unei terapii de sustinere si de corectare adecvate. (11) Prioritarã va fi terapia de reechilibrare, dublatã de controlul chirurgical al surselor de sângerare si de contami-nare, cu amânarea rezolvãrii definitive a leziunilor- principiu ce stã la baza conceptului de "damage control surgery" dezvol-tat de Rotondo si colaboratorii, în urmã cu peste 20 ani.(12)
De câtiva ani a intrat în practica clinicã un nou medicament - factorul VII activat recombinat (rFVIIa, Novoseven®). rFVIIa actioneazã prin legarea de factorul tisular, cu amplificarea transformãrii factorului X în factor X activat si promovarea formãrii de trombinã, respectiv a cheagului de fibrinã. El actioneazã la nivelul leziunilor endoteliale si nu are efecte sistemice. Acesta este utilizat în tratamentul hemora-giilor postraumatice potential letale, care nu rãspund la terapia conventionalã.
rFVIIa este licentiat în prezent de cãtre Food and Drug Administration doar pentru tratamentul sângerãrilor la pacientii cu hemofilie A sau B, cu coagulopatie prin prezenta de inhibitori ai factorilor VIII sau IX, iar în Europa este aprobat în plus si pentru administrarea la cei cu hemo-filie dobânditã, deficit congenital de factor VII, trombastenie Glanzmann - în contexul unor proceduri invazive sau chirurgicale.
Primul caz de utilizare a rFVIIa în context traumatic a fost publicat în Lancet, în anul 1999 de cãtre Kenet si colaboratorii.(15) Se fãcea referire la administrarea de Novoseven® la un soldat, care suferise pe câmpul de luptâ o leziune prin împuscare la nivel abdominal, cu lezarea venei cave inferioare si care a dezvoltat coagulopatie postraumaticã. Prima prezentare de caz privind utilizarea de rFVIIa în SUA a fost publicat în anul 2002 (16) - un tânãr cu o coagulopatie preexistentã, care a suferit mai multe plãgi înjunghiate si la care s-au administrat peste 100 de unitãti de sânge înainte de a se administra si rFVIIa.
Ulterior au apãrut în literaturã numeroase cazuri anecdotice, studii retrospective, studii experimentale privind utilizarea rFVIIa în traumã, fãrã a fi disponibile pânã în prezent rezultatele unui trial clinic randomizat, controlat, dublu-orb.(17-25)
Cel mai amplu studiu privind administrarea de rFVIIa la pacientii traumatici este un studiu de fazã a II-a, dublu-orb, multicentric, multinational, prospectiv, randomizat, controlat, cu prezentarea rezultatelor partiale la diverse congrese (Al 6-lea Congres Mondial de soc, Inflamatie si Sepsis, München, 2004, Simpozionul de Terapie Intensivã si Medicinã de Urgentã, Bruxelles, 2005). Rezultatele finale au fost publicate în 2005 în Journal of Trauma.(26-29) Datele au fost culese în perioada 2001-2003 - au fost randomizati 301 pacienti, din care au fost eligibili 143 pacienti cu trauma nepenetrantã si 134 pacienti cu trauma penetrantã. Concluzia finalã a fost cã administrarea de rFVIIa reduce necesarul de transfuzii la pacientii cu traumã nepenetrantã, iar la cei cu traumã penetrantã s-a observat un trend similar.
Un alt studiu, publicat în anul 2004, a comparat evolutia pacientilor cu sângerare masivã, care au necesitat sub 10 unitati de sânge cu a celor care au primit peste 10 unitãti, dar la care s-a administrat si rFVIIa. Nu a fost gãsitã nici o diferentã semnificativã a prognosticului între cele douã loturi.(33)
În anul 2005 a apãrut un ghid de utilizare clinicã a rFVIIa, inclusiv în context traumatic, sub redactia lui Uri Martinowitz, în care erau stipulate o serie de preconditii ce trebuiau atinse înainte de administrarea de rFVIIa, preconditii derivate din mecanismul de actiune al preparatului. Se recomandã utilizarea de rFVIIa la pacienti cu trombocite > 50000/mm3, de preferat peste 100000/mm3, un nivel de fibrinogen plasmatic peste 50 mg/dl, de preferat peste 100 mg/dl si un pH sanguin peste 7.1, de preferat peste 7.2.
La pacientul cu traumã multiplã persistã însã întrebãri privind doza minimã efectivã, numãrul si frecventa dozelor administrate, definirea grupelor de pacienti care beneficiazã de acest tip de tratament etc.(30)
Pacientii din studiul nostru au avut hemoragie masivã, pentru care s-a intervenit chirurgical în urgentã, dar concomitent, pe fondul traumei, al pierderilor importante de sânge, au dezvoltat si coagulopatie, cu alterarea profundã a parametrilor coagulãrii si sângerare difuzã. Existã o singurã exceptie - pacientul numãrul 7, care la trei zile de la traumã prezintã un episod de hemoragie digestivã superioarã masivã, la care endoscopia a evidentiat gastritã erozivã, iar tratamentul a fost endoscopic si medicamentos, fãrã a se impune interventia chirurgicalã.
La un numãr de 3 pacienti dezvoltarea coagulopatiei a fost precipitatã de consumul de anticoagulante orale anterior traumei. (pacientul nr. 3, nr. 10, nr. 21).
Aditional celorlalte metode terapeutice, administrarea de rFVIIa a dus la oprirea sângerãrii în marea majoritate a cazurilor - 85% (la 29 din cei 34 de pacienti), dar au fost si trei pacienti care nu au rãspuns la tratament si au murit prin hemoragie incoercibilã (pacientul nr. 3, nr. 25, nr. 29). În cazul pacientului nr. 3 a fost vorba de o plagã penetrantã de coapsã, cu lezare de venã femuralã, însã pe fondul consu-mului anterior de anticoagulate orale, dupã un episod de AVC ischemic în antecedente. Acesta a sângerat masiv pânã sã ajungã la spital, a fost transportat cu un mijloc de locomotie nemedicalizat si s-a prezentat în soc hemoragic, cu acidozã metabolicã severã (pH-6.9); decesul s-a produs în 8 ore de la internare. Celelalte douã cazuri au fost oarecum similare, pacientii având fracturi complexe de bazin, la care nu s-a putut face o hemostazã chirurgicalã eficientã (embolizarea selectivã si fixarea externã a bazinului nu au putut limita extinderea hematomului retroperitoneal).
Rata de mortalitate intraspitaliceascã a fost de 20.57%, cu o mortalitate imediatã (în primele 24h de la administrarea de rFVIIa) de 8.8%. Nu s-a putut calcula rata de mortalitate pe termen lung (la 1 an de la traumã), deoarece pacientii au fost urmãriti doar pe perioada internãrii în spital.
Rata de supravietuire medie (estimatã prin scorul TRISS) a fost de 75.64%, iar rata de supravietuire realã de 79.43%. Desi se constatã o usoarã crestere a ratei de supravietuire la pacientii care au beneficiat de administrarea de rFVIIa, aceastã crestere nu a avut semnificatie statisticã.
Parametri coagulãrii, înainte si dupã administrarea de rFVIIa, sunt prezentati în tabelul 3 si fig. 1 si 2. În tabelul 3 sunt mentionate valorile aPTT-ului, PT-ului la toti pacientii, în tabelul 4 sunt mentionate valoarea medie, medianã si deviatia standard, înainte si dupã administrarea de rFVIIa, iar în fig. 2 sunt prezentate grafic diferentele dintre valorile mediane ale parametrilor coagulãrii. Se observã cã toti pacientii au prezentat alterãri importante ale aPTT- ului si PT- ului înainte de administrarea de rFVIIa, cu corectarea semnificativã a acestor valori dupã administrarea de rFVIIa. Valoarea medianã a aPTT-ului a scãzut de la 76 s la 38.5 s, PT a scãzut de la o valoare medianã de 23 s la 18 s, scãdere semnificativã statistic - p = 0.000 prin metoda paired samples T-test. O primã concluzie care se poate trage este cã rFVIIa îmbunãtãteste semnificativ statusul coagulant al pacientilor.
S-au mai înregistrat deasemenea numãrul de trombocite si nivelul seric de fibrinogen, înainte si dupã rFVIIa. Analiza statisticã nu a arãtat o diferentã semnificativã a acestor parametrii între cele douã momente (p=0.095, respectiv 0.396). De precizat cã doar unul din cei 34 de pacienti a AVUT trombocitopenie severã (<50000/mm3) în momentul administrãrii de rFVIIa.
Necesarul de transfuzie s-a redus dramatic dupã administrarea de rFVIIa. Astfel de la o valoare medie de 12.59 U CER, administrate înainte de rFVIIa (cu o deviatie standard de 2.767), s-a ajuns la 3.27 U CER (cu o deviatie standard de 1.932), iar pentru PPC necesarul a scãzut de la o valoare medie de 7.44 U (cu o deviatie standard de 3.193) la 2.79 U (cu o deviatie standard de 1.56). Niciunul dintre pacienti nu a repetat ulterior episodul de sângerare.
Analiza statisticã a datelor, prin testul SPSS 13.00, a arãtat cã existã o semnificatie statisticã pentru scãderea necesarului de CER, PPC (p=0.000). Se poate trage astfel o a doua concluzie: rFVIIa scade necesarul transfuzional la pacientii politraumatizati, cu sângerare masivã.
În ceea ce priveste aportul de masã trombocitarã si crioprecipitat, diferentele înregistrate nu au fost semnificative statistic: p= 0.343 pentru MT ssi p=0,096 pentru crio- precipitat, valoare mult mai apropiatã de pragul de 0.05. Valorile mediane au fost de 6.25 U MT înainte de rVIIa si 5.2U dupã, iar pentru crioprecipitat 5U, respectiv 3.4.
Probabil cã si necesarul de crioprecipitat este influentat de administrarea de rFVIIa, dar numãrul de pacienti a fost foarte mic (din lotul nostru de 34 de pacienti doar 24 au primit criporecipitat înainte de rFVIIa si 10 pacienti dupã rFVIIa, aportul fiind influentat în unele situatii si de disponibilitatea de moment a centrului de transfuzii).
Pentru a evalua siguranta administrãrii de rFVIIa la pacientii politraumatizati s-a fãcut o raportare a cazurilor de reactii adverse majore imediate si tardive, care ar putea fi asociate cu acest drog. Au fost luate în discutie 3 cazuri de reactii adverse majore (incidenta - 8.8%). Ca reactii adverse s-au înregistrat: un caz de trombozã venoasã profundã cu localizare gambierã (pacientul nr. 9), un caz de trombozã bilateralã de vene iliace comune (pacientul nr. 5), un caz de necrozã de colon (pacientul nr. 14).
Tromboza venoasã profundã s-a manifestat tardiv, în ziua 56 de internare în Terapie Intensivã, sub tratament profilactic. Este cazul unui pacient cu internare prelungitã în Terapie Intensivã datoritã dezvoltãrii unui sepsis sever, cu semne de insuficientã multiplã de organ, care asocia mai multi factori protrombotici (imobilizare prelungitã, fracturã de femur) si la care distanta mare în timp între administrarea rFVIIa si diagnosticul de trombozã venoasã profundã fac improbabilã asocierea celor douã evenimente. Pacientul a supravietuit si nu au fost evidentiate semne de embolie pulmonarã.
Pacientul nr. 5 a dezvoltat trombozã bilateralã de vene iliace comune în ziua a 3- a de la internare, evidentiatã ecografic prin reducerea fluxului în cele douã vene, cu grad de obstructie de 50% pe partea dreaptã si 70% pe partea stângã, cu expresie clinicã minorã. Este cazul unui pacient cu plagã înjunghiatã de ficat, cu hemoragie importantã, dar fãrã soc hemoragic si cu alterarea moderatã a testelor de coagulare (aPTT- 34 s, PT-18 s). Analiza ulterioarã a cazului a relevat cã administrarea de rFVIIa nu este suficient sustinutã. Pacientul a supravietuit, fãrã sechele.
Pacientul nr. 14 a dezvoltat necrozã de colon în ziua a 4- a postraumatic. Acest pacient a suferit un accident rutier, cu traumatism toracic cu hemotorax, traumatism abdominal nepenetrant, cu contuzie de mezenter, rupturã parcelarã de mezocolon si fracturã de femur. S-a prezentat la spital în soc hemoragic, s-a practicat pleurostomie stângã, laparotomie de urgentã, cu suturã de mezocolon, ansele fiind considerate la momentul respectiv viabile. La 8 ore de la internare pacientul prezintã sângerare difuzã, cu alterarea severã a coagulãrii. Se ia decizia fixãrii temporare a fracturii de femur, cu fixator extern si terapie de sustinere agresivã, inclusiv administrare de rFVIIa. Sângerarea se opreste. Ulterior pacientul dezvoltã ARDS postraumatic, sepsis sever cu insuficientã renalã acutã, sindrom de compartiment. Se reintervine chirurgical pentru sindromul de compartiment, în ziua a 4-a, se diagnosticheazã necroza sigmoidului, se practicã colectomie tip Hartmann si colostoma. Pacientul a supravietuit si a fost externat din Terapie Intensivã dupã 20 zile. Analiza ulterioarã a cazului nu a putut exclude relatia dintre administrarea de rFVIIa si posibila trombozã de vase mezenterice.

Concluzii
Acest studiu observational subliniazã beneficiului utilizãrii rFVIIa la pacientii politraumatizati cu hemoragie masivã, incontrolabilã prin mijloacele terapeutice conventionale. În marea majoritatea cazurilor sângerarea s-a oprit, fiind necesarã cel mai frecvent o singurã dozã de rFVIIa, cu oprirea sângerãrii. Doza administratã cel mai frecvent a fost de 90 µg/kg.
Pierderea de sânge, si implicit necesarul transfuzional a scãzut dramatic dupã administrarea de rFVIIa, fapt care se coreleazã si cu ameliorarea semnificativã a parametrilor coagulãrii. Eficienta tratamentului cu rFVIIa a fost evaluatã practic indirect, prin analiza acestor parametrii.
În ceea ce priveste impactul asupra mortalitãtii, desi se constatã o scãdere a ratei de mortalitate la pacientii care au primit rFVIIa, fatã de mortalitatea estimatã, calculatã prin scorul TRISS, nu a fost gãsitã o diferentã semnificativã statistic.
Legat de siguranta administrãrii de rFVIIa la pacientii traumatici, nu se poate trage o concluzie, tipul de complicatii înregistrate neputându-se raporta exclusiv la acest medicament.
Trebuie subliniatã o datã în plus necesitatea initierii unui trial clinic randomizat, controlat, multicentric, care sã aducã date cu semnificatie statisticã certã, deoarece absenta unui lot martor împiedicã formularea unor concluzii privind eficienta si siguranta utilizãrii rFVIIa, efectul asupra mortalitãtii.

Bibliografie
1. MacLeod, J.B.A. - Early coagulopahy predicts mortality in trauma. J. Trauma, 2003, 55:39.
2. Brohi, K. - Acute traumatic coagulopathy. J. Trauma, 2003, 541:1127.
3. Como, J.J., Dutton, R.P., Scalea, T.M., Edelman, B.B., Hess, J.R. - Blood transfusion rates in the care of acute trauma.Transfusion, 2004, 44:809.
4. Riou, B., Landais, P., Vivien, B., Stell, P., Labbene, I., Carli, P. - Distribution of the probability of survival is a strategic issue for randomized trials in critically ill patients. Anesthesiology, 2001, 95:56.
5. Sauaia, A., Moore, F.A., Moore, E.E., Moser, K.S., Brennan, R., Read, R.A., Pons, P.T. - Epidemiology of trauma deaths: a reassessment. J. Trauma, 1995, 38:185.
6. Shackford, S.R., Mackersie, R.C., Holbrook, T.L., Davis, J.W., Hollingsworth-Fridlund, P., Hoyt, D.B., Wolf, P.L. - The epidemiology of traumatic death. A population-based analysis. Arch. Surg., 1993, 128:571.
7. Kushimoto, S., Arai, M., Aiboshi, J., Harada, N., Tosaka, N., Koido, Y., Yoshida, R., Yamamoto, Y., Kumazaki, T. - The role of interventional radiology in patients requiring damage control laparotomy. J. Trauma, 2003, 54:171.
8. Velmahos, G.C., Chahwan, S., Falabella, A., Hanks, S.E., Demetriades, D. - Angiographic embolization for intraperitoneal and retroperitoneal injuries. World J. Surg., 2000, 24:539.
9. Lawson, J.H., Murphy, M.P. - Challenges for providing effective hemostasis in surgery and trauma. Semin. Hematol. 2004, 41:55.
10. Martinowitz, U., Michaelson, M. - Guidelines for the use of recombinant activated factor VII (rFVIIa) in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli Multidisciplinary rFVIIa Task Force. J. Thromb. Haemost., 2005, 3:640-648
11. Ferrara, A., MacArthur, J.D., Wright, H.K., Modlin, I.M., McMillen, M.A. - Hypothermia and acidosis worsen coagulopathy in the patient requiring massive transfusion. Am. J. Surg., 1990, 160:515.
12. Rotondo, M.F., Schwab, C.W., McGonigal, M.D., PHILLIPS, G.R., FRUCHTERMAN, T.M., KAUDER, D.R., LATENSER, B.A., ANGOOD, P.A., BENDER, J.S., IVATURY, R., MOORE, E.E., WITTMANN, D.H. - “Damage Control“ - an approach for improved survival in exsanguinating penetrating abdminal injury. J. Trauma 1993; 35:375.
13. Malone, D.L., Dunne, J., Tracy, J.K., Putnam, A.T., Scalea, T.M., Napolitano, L.M. - Blood transfusion, independent of shock severity, is associated with worse outcome in trauma. J. Trauma, 2003, 54:898.
14. Levy, J.H. - Novel pharmacologic approaches to reduce bleeding. Can. J. Anaesth., 2003, 50:S26.
15. Kenet G, Walden R, Eldad A, Martinowitz U: Treatment of traumatic bleeding with recombinant factor VIIa. Lancet, 1999, 354:1879.
16. O'Neill, P.A., Bluth, M., Gloster, E.S., Wali, D., Priovolos, S., DiMaio, T.M., Essex, D.W., Catanese, C.A., Strauss, R.A: Successful use of recombinant activated factor VII for trauma-associated hemorrhage in a patient without preexisting coagulopathy. J. Trauma, 2002, 52:400.
17. Martinowitz, U., Holcomb, J.B., Pusateri, A.E., Stein, M., Onaca, N., Freidman, M., Macaitis, J.M., Castel, D., Hedner, U., Hess, J.R. - Intravenous rFVIIa administered for hemorrhage control in hypothermic coagulopathic swine with grade V liver injuries. J. Trauma, 2001, 50:721.
18. Martinowitz, U., Kenet, G., Segal, E., Luboshitz, J., Lubetsky, A., Ingerslev, J., Lynn, M. - Recombinant activated factor VII for adjunctive hemorrhage control in trauma. J. Trauma 2001, 51:431-438
19. Schreiber, M.A., Holcomb, J.B., Hedner, U., Brundage, S.I., Macaitis, J.M., Aoki, N., Meng, Z.H., Tweardy, D.J., Hoots, K. - The effect of recombinant factor VIIa on noncoagulopathic pigs with grade V liver injuries. J. Am. Coll. Surg., 2003, 196:691.
20. Dutton, R.P., Hess, J.R., Scalea, T.M. - Recombinant factor VIIa for control of hemorrhage: early experience in critically ill trauma patients. J. Clin. Anesth. 2003, 15:184.
21. Dutton, R.P., McCunn, M., Hyder, M., D'Angelo, M., O'Connor, J., Hess, J.R., Scalea, T.M. - Factor VIIa for correction of traumatic coagulopathy. J. Trauma, 2004, 57:709.
22. Eikelboom, J.W., Bird, R., Blythe, D., Coyle, L., Gan, E., Harvey, M., Isbister, J., Leahy, M., McIlroy, D., Rahimpanah, F., et al. - Recombinant activated factor VII for the treatment of life-threatening haemorrhage. Blood Coagul. Fibrinolysis 2003, 14:713.
23. Harrison, T.D., Laskosky, J., Jazaeri, O. - 'Low dose' Recombinant activated factor VII (rFVIIa) results in less packed red blood (pRBC) use in traumatic hemorrhage. J. Trauma, 2004, 57:1383.
24. Martinowitz, U., Kenet, G., Lubetski, A., Luboshitz, J., Segal, E. - Possible role of recombinant activated factor VII (rFVIIa) in the control of hemorrhage associated with massive trauma. Can. J. Anaesth., 2002, 49:S15.
25. Sifri, Z., Hauser, C.J., Lavery, R. - Use of recombinant factor VIIa in exsanguinating, coagulopathic trauma patients. J. Trauma, 2002, 53:1212.
26. Riou, B., Boffard, K., Warren, B. - Recombinant Factor VIIa (Novo-Seven) as adjunctive therapy for bleeding control in trauma - a randomized, placebo-controlled trial. Shock 2004, 21:76.
27. Rossaint, R., Boffard, K.D., Warren, B.L. - Decreased transfusion utilization using recombinant Factor VIIa as an adjunct in trauma. Intensive Care Med., 2004, 30:S199.
28. Rossaint, R., Riou, B., Boffard, K., Kluger, Y., Warren, B., Iau, P. - The NovoSeven Trauma Study Group: A randomised, placebo-controlled, double-blind study to investigate the efficacy and safety of recombinant activated factor VII as adjunctive therapy for control of bleeding in patients with severe blunt trama - a reanalysis following the exclusion of early (<48 hours) deaths (abstract). Crit. Care 2005, 9:S142.
29. Boffard, Kenneth, D., Riou, B., Warren, B., Choong, P., Rizoli, S., Rossaint, R., Axelsen, M., Kluger, Y. - For the NovoSeven Trauma Study Group: Recombinant Factor VIIa as Adjunctive Therapy for Bleeding Control in Severely Injured Trauma Patients: Two Parallel Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Clinical Trials. Journal of Trauma-Injury Infection & Critical Care, 2005, 59:8.
30. Galvan, D.A., Fink, M.P. - Recombinant factor VIIa in severe trauma: further study needed. Critical Care, 2006, 10:308.
31. www.trauma.org/scores/triss.html
32. Pape, A., Meier, J., Zwissler, B., Habler, O. - How to manage massive operative blood lost, ESA Refresher course 2006, pag. 71-78.
33. Clark, A.D., Gordon, W.C., Walker, I.D., Tait, R.C. - "Last-ditch" use of recombinant factor VIIa in patients with massive haemorrhage is ineffective.Vox Sang. 2004; 86:120.